Científicos de la Universidad de Bristol han revelado los secretos de la cascada de formación de llaveros en la biosíntesis de un antibiótico de uso mundial. Esperan que sus hallazgos puedan conducir al desarrollo de antibióticos con propiedades mejoradas y nuevos biocatalizadores para la síntesis limpia y eficiente de moléculas de importancia medicinal.

Con el problema generalizado de aumentar la resistencia a los antibióticos existentes, Existe una necesidad urgente de descubrir y desarrollar nuevas formas rentables de combatir las infecciones bacterianas.

La mupirocina es un antibiótico ampliamente utilizado como tratamiento tópico para infecciones cutáneas bacterianas como el impétigo. Se produce comercialmente utilizando el microorganismo Pseudomonas fluorescens que ha desarrollado una compleja maquinaria biosintética para producir la molécula final ensamblada en el anillo tetra-sustituido de 6 miembros esencial para la actividad antibiótica.

Ahora, científicos de BrisSynBio, un centro de investigación financiado por BBSRC y EPSRC en la Universidad de Bristol, han revelado por primera vez una cascada de reacción enzimática que genera selectivamente este anillo de 6 miembros a partir de un material de partida lineal complejo.

El estudio multidisciplinario, descrito en Catálisis de la naturaleza hoy (26 de noviembre), muestra que la enzima MupW es responsable de una transformación químicamente desafiante para dar un nuevo intermedio que una segunda enzima, MupZ, luego se convierte en el anillo de 6 miembros. Sin MupZ (que a su vez forma hermosos cristales hexagonales, mostrado en la imagen), se produce un anillo de 5 miembros que no tiene actividad antibiótica.

Este último trabajo se basa en investigaciones anteriores realizadas por el profesor Tom Simpson FRS de Bristol y el profesor Chris Thomas de la Universidad de Birmingham.

El profesor Matt Crump de la Facultad de Química fue uno de los varios supervisores que trabajaron en el estudio. Dijo:"Este trabajo sirve como un ejemplo de la importancia de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) en los estudios químicos y bioquímicos. Acceso al espectrómetro de RMN de 700 MHz, financiado por BrisSynBio, permitió la identificación de intermediarios clave en el camino y abre oportunidades futuras en biología sintética que no podrían lograrse sin la sensibilidad de la instrumentación de vanguardia ".

Esta cascada de reacción sería difícil (¡posiblemente imposible!) De lograr utilizando la metodología sintética existente y el equipo ahora está investigando estos biocatalizadores para preparar análogos más estables del componente activo del antibiótico mupirocina.

Profesor Chris Willis, de la Facultad de Química que lideró conjuntamente el estudio, dijo:"Este importante avance se logró mediante un esfuerzo de equipo interdisciplinario compuesto por talentosos investigadores postdoctorales y postgraduados aquí en Bristol en un viaje que incluyó biología estructural, química sintética y analítica en paralelo con el modelado molecular para revelar una transformación general no reportada anteriormente para esta familia de enzimas ".

El Dr. Paul Race y el Dr. Marc van der Kamp de la Escuela de Bioquímica de Bristol también formaron parte del equipo de supervisión que llevó a cabo el estudio. que fue financiado por BBSRC y EPSRC a través del Centro de Biología Sintética de Bristol.