Casi un tercio de los productos farmacéuticos disponibles se basan en productos naturales. El descubrimiento de nuevos fármacos inspirados en productos naturales, sin embargo, es lento debido a su limitada diversidad química, su alta complejidad química y los bajos rendimientos resultantes. El grupo de Herbert Waldmann ha encontrado una manera de eludir estas limitaciones desarrollando sustancias con nuevos marcos moleculares que no parecen sustancias naturales. pero tienen las mismas propiedades biológicas.

Evolution ha desarrollado una plétora de productos naturales altamente efectivos que cumplen tareas esenciales tanto en eucariotas como en procariotas. Su modo de acción se basa principalmente en propiedades estructurales que permiten una unión efectiva de las proteínas diana dando como resultado la modulación de su actividad. Estas propiedades han sido seleccionadas y desarrolladas por la naturaleza hasta casi la perfección. Los andamios moleculares de los productos naturales proporcionan un buen punto de partida de relevancia biológica para el desarrollo de sustancias inspiradas en productos naturales.

A través de la síntesis orientada a la biología (BIOS), los andamios de productos naturales se reducen estructuralmente a andamios menos complejos que no pierden sus propiedades, pero proporcionan una mejor plataforma para modificaciones sintéticas. Sin embargo, el mismo proceso de selección natural que creó los productos naturales también limitó su número y diversidad. Por esta razón, Los productos naturales solo ocupan una fracción relativamente pequeña del espacio químico cubierto por sustancias biológicamente relevantes.

Fragmentos derivados de productos naturales

El grupo de Herbert Waldmann ha desarrollado nuevos principios de diseño y síntesis para ir más allá del espacio químico explorado por la naturaleza al combinar los principios de BIOS y el diseño de compuestos basados ​​en fragmentos. En lenguaje sencillo, Los andamios de diferentes productos naturales se fragmentaron y se volvieron a conectar a nuevos marcos moleculares alternativos. Para lograr una bioactividad potencial más alta, el grupo aplicó pautas básicas basadas en características estructurales conocidas de los productos naturales. En general, Los fragmentos empleados deben proceder de productos naturales con diversas bioactividades. Deben no estar relacionados biosintéticamente para combinar diferentes parámetros estructurales para unirse a proteínas. Para asegurar la diversidad estructural, los fragmentos deben contener heteroátomos complementarios. Dado que el contenido estereogénico se correlaciona con la bioactividad, los fragmentos también deben combinarse en un andamio tridimensional.

Siguiendo estos principios se diseñó una nueva clase de productos pseudo naturales, denominadas cromopinonas porque constan de un cromano y un fragmento de tetrahidropirimidinona. El cromano rico en oxígeno se encuentra ampliamente en productos naturales con una variedad de bioactividades. La tetrahidropirimidinona que contiene nitrógeno es un fragmento central de una clase de antibióticos. Las investigaciones biológicas de las cromopinonas revelaron una restricción en el aumento de la absorción de glucosa en las células cancerosas. Este efecto resulta de la inhibición de los transportadores de glucosa GLUT-1 y -3 y conduce a la supresión del crecimiento de células cancerosas.

Dado que las cromopinonas revelaron una nueva actividad biológica no relacionada con las contrapartes del producto natural, los químicos se preguntaron acerca de su relación química. Patrones de conectividad del átomo, analizado por herramientas de quimioinformática, conducen al hallazgo aparentemente extraño de que las cromopinonas no son similares a los productos naturales. Sin embargo, las cromopinonas son un producto que no se encuentra en la naturaleza. Ocupan un espacio químico que no se superpone con el espacio definido por productos naturales y compuestos BIOS.

Esta estrategia pionera da acceso a áreas más grandes del espacio químico biológicamente relevante que no está cubierto por la naturaleza y abre la puerta a una nueva clase de productos inspirados en la naturaleza con nueva actividad biológica. Conectar fragmentos sintéticos más pequeños para producir estructuras complicadas es una parte fundamental del entrenamiento químico y hacerlo en patrones alternativos puede generar nuevas oportunidades. Este concepto y los principios de diseño subyacentes deben validarse aún más mediante el desarrollo de diferentes clases de productos pseudo naturales. El ejemplo de las cromopinonas como un nuevo inhibidor de la captación de glucosa en las células cancerosas que se muestra aquí, promete servir de inspiración para nuevos programas de descubrimiento de fármacos destinados al metabolismo tumoral.