En noviembre de 2017, en la ESRF se inauguró un microscopio crioelectrónico Titan Krios (cryo-EM), el sincrotrón europeo, Francia. Los datos recopilados sobre estas características crio-EM en un Naturaleza publicación que describe el ciclo de activación de un receptor de serotonina dirigido por medicamentos contra las náuseas inducidas por quimioterapia y radioterapia.

Gracias a cryo-EM, los investigadores ahora pueden congelar biomoléculas en acción, incluyendo proteínas de membrana de gran importancia en varias conformaciones, y visualice cada uno de estos en resolución atómica. Cryo-EM permite a los investigadores producir instantáneas que revelan la dinámica de las proteínas cuando interactúan con otras moléculas, información que es crucial tanto para una comprensión básica de la química de la vida como para el desarrollo de productos farmacéuticos.

La investigación en Naturaleza es el resultado de una colaboración internacional de científicos del Instituto de Biología Estructural (IBS-unidad de investigación mixta CEA-CNRS-Universidad de los Alpes de Grenoble), el Institut Pasteur, la Universidad de Lorena (Francia), la Universidad de Copenhague (Dinamarca), la Universidad de Illinois (EE.UU.) y la empresa de biotecnología Theranyx. El enfoque del papel, con datos del ESRF cryo-EM, es el ciclo de activación del receptor 5-HT3, perteneciente a la familia de los receptores de serotonina. Estos receptores son bien conocidos por influir en procesos biológicos y neurológicos como la ansiedad, apetito, estado animico, náusea, sueño y termorregulación, entre otros. A diferencia de los otros receptores de serotonina, que son receptores acoplados a proteína G, El 5-HT3 es un canal iónico controlado por neurotransmisores y cambia su conformación durante la activación. Está presente en el cerebro, así como en el sistema nervioso entérico, el sistema nervioso periférico que impulsa el tracto digestivo.

El 5-HT3 es un objetivo para los medicamentos y las compañías farmacéuticas lo han estudiado ampliamente. Cuando los pacientes se someten a quimioterapia y / o radioterapia, a menudo sufren náuseas y vómitos como efectos secundarios. De hecho, los productos químicos utilizados en el tratamiento del cáncer provocan una elevación de la señalización de la serotonina, que a su vez activa 5-HT3 para abrir su canal iónico, que luego causa náuseas.

"El receptor ha sido ampliamente estudiado debido a su importancia, pero no ha sido hasta hace poco que lo hemos accedido a escala atómica, gracias a la microscopía crioelectrónica, entre otras técnicas, "explica Hugues Nury, autor principal del artículo y científico del CNRS en el IBS.

Los resultados publicados en Naturaleza muestran el receptor 5-HT3 en cuatro conformaciones diferentes. Las imágenes de tres de estos se obtuvieron en el Centro de Imagen Celular y Nano Análisis en Suiza, mientras que el cuarto, lo que finalmente permitió una comprensión completa del mecanismo de activación de 5-HT3, se obtuvo en el ESRF. Una de las conformaciones se inhibe gracias a la unión de un fármaco contra las náuseas y los vómitos ampliamente utilizado en la quimioterapia. Por tanto, las imágenes obtenidas del receptor pueden conducir al diseño de fármacos antieméticos más eficaces para el tratamiento de pacientes sometidos a terapia de cáncer.

"Estos resultados contribuyen a nuestro conocimiento sobre cómo se comportan los receptores 5-HT3. Proporcionan un marco para la miríada de mutaciones descritas en la literatura:ahora podemos ver dónde están, ¿Cuáles son los movimientos en estas zonas? ya veces por qué las mutaciones alteraron la función del receptor. Ahora también vemos los bolsillos de encuadernación con detalles sin precedentes, que puede ayudar al desarrollo de futuros medicamentos, "explica Hugues Nury.