Los investigadores de Weill Cornell Medicine han desarrollado nuevos métodos de obtención de imágenes que permiten a los investigadores rastrear las moléculas de proteínas individuales en la superficie de las células. Los resultados ofrecen información sin precedentes sobre cómo las células perciben y responden a sus entornos.

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son proteínas que residen dentro de la membrana celular y transmiten señales a la célula para regular aspectos fundamentales de la fisiología humana. Las señales recibidas a través de GPCR incluyen todo, desde la luz, que activa las proteínas en las células que permiten la visión, a sustancias químicas como los neurotransmisores que regulan el estado de ánimo, a las señales que provocan dolor. Casi la mitad de todos los medicamentos usados ​​clínicamente funcionan dirigiéndose a distintos GPCR.

"Estas proteínas son fundamentales para todos los aspectos de la fisiología humana, "dijo el coautor principal del estudio, Scott Blanchard, profesor de fisiología y biofísica en Weill Cornell Medicine. "Necesitamos saber cómo los GPCR reconocen todas estas señales, cómo procesan las señales y cómo transmiten la información a la celda para invocar una acción específica. Solo así seremos capaces de desarrollar nuevas generaciones de medicamentos que se dirijan con mayor precisión a estas proteínas y, por lo tanto, puedan ayudar sin causar daños colaterales ".

En un artículo publicado el 7 de junio en Naturaleza , Blanchard y colegas de Weill Cornell Medicine, Las universidades de Stanford y Columbia describen un avance importante en esta dirección, logrado con el uso de una técnica de imagen llamada transferencia de energía de fluorescencia de una sola molécula (smFRET) que permitió a los investigadores observar las moléculas de GPCR individuales mientras respondían a las moléculas de adrenalina, una hormona que controla funciones, incluidos los latidos del corazón, respiración y dilatación de los vasos sanguíneos.

"Ya sabíamos que la molécula de GPCR cambia físicamente al unirse a la adrenalina y que este proceso le permite unirse a proteínas intracelulares". Blanchard dijo. Lo que no sabíamos mucho es cómo ocurre realmente este proceso de activación. Y esa es la información crítica que falta y que ha limitado nuestra comprensión de la eficacia de los medicamentos ".

Para permitirles ver este proceso, El equipo de Blanchard desarrolló nuevas moléculas informadoras llamadas fluoróforos que emiten luz fluorescente y se pueden unir al GPCR para informar sobre sus movimientos cuando se une la adrenalina. El laboratorio de Blanchard también desarrolló un nuevo microscopio que puede seguir estos mensajes de luz con mayor precisión. Luego, los investigadores observaron y registraron los movimientos, usando computación compleja para aprender cómo la proteína responde a sus interacciones con la adrenalina y con otra proteína en la célula, llamada proteína G heterotrimérica, que detecta la respuesta y le permite a la célula saber que el GPCR ha sido activado por la adrenalina.

El resultado es una alta resolución, Película de alta velocidad que revela los detalles de las relaciones moleculares que transmiten la señal de adrenalina a través del GPCR hacia la célula. Esto reveló al equipo de investigación por primera vez una serie de pasos reversibles en el proceso por el cual un GPCR activado interactúa con su proteína G intracelular que nunca antes se habían visto. Esto les permitió concluir su artículo describiendo por qué "las investigaciones cuantitativas de imágenes de una sola molécula serán cruciales para ... delinear distintas vías de señalización de GPCR dependientes de ligandos".

"Estos son conocimientos importantes que no serían posibles sin las técnicas de imagen que aumentan nuestra comprensión de cómo funcionan realmente estas máquinas moleculares y cómo se transmiten las señales desde el exterior al interior de la célula". "dijo Blanchard, quién está en patentes relacionadas, incluida una patente con licencia de Lumidyne para uno de los fluoróforos utilizados en el estudio. Blanchard es cofundador con capital en Lumidyne, una empresa que se enfoca en tecnologías de fluorescencia. "Ser capaz de ver el funcionamiento interno de los GPCR tiene enormes implicaciones para el descubrimiento de fármacos para todo, desde el manejo del dolor hasta las enfermedades cardíacas y el cáncer. Las implicaciones clínicas de esta tecnología pueden llegar muy lejos".