Diseñar proteínas sintéticas que puedan actuar como medicamentos para el cáncer u otras enfermedades puede ser un proceso tedioso:generalmente implica la creación de una biblioteca de millones de proteínas, luego, examinando la biblioteca para encontrar proteínas que se unan a la diana correcta.

Los biólogos del MIT ahora han ideado un enfoque más refinado en el que utilizan modelos informáticos para predecir cómo las diferentes secuencias de proteínas interactuarán con el objetivo. Esta estrategia genera una mayor cantidad de candidatos y también ofrece un mayor control sobre una variedad de características de proteínas, dice Amy Keating, profesor de biología e ingeniería biológica y líder del equipo de investigación.

"Nuestro método le brinda un campo de juego mucho más amplio en el que puede seleccionar soluciones que son muy diferentes entre sí y que van a tener diferentes fortalezas y desventajas, ", dice." Nuestra esperanza es que podamos proporcionar una gama más amplia de posibles soluciones para aumentar el rendimiento de esos resultados iniciales en útiles, moléculas funcionales ".

En un documento que aparece en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 15 de octubre, Keating y sus colegas utilizaron este enfoque para generar varios péptidos que pueden dirigirse a diferentes miembros de una familia de proteínas llamada Bcl-2, que ayudan a impulsar el crecimiento del cáncer.

Los recientes doctores Justin Jenson y Vincent Xue son los autores principales del artículo. Otros autores son postdoctorado Tirtha Mandal, ex técnico de laboratorio Lindsey Stretz, y el ex postdoctorado Lothar Reich.

Interacciones de modelado

Drogas proteicas, también llamados biofarmacéuticos, son una clase de medicamentos en rápido crecimiento que prometen el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. El método habitual para identificar estos fármacos es analizar millones de proteínas, ya sea elegido al azar o seleccionado mediante la creación de variantes de secuencias de proteínas que ya han demostrado ser candidatos prometedores. Esto implica la ingeniería de virus o levaduras para producir cada una de las proteínas, luego exponiéndolos al objetivo para ver cuáles se unen mejor.

"Ese es el enfoque estándar:ya sea completamente al azar, o con algún conocimiento previo, diseñar una biblioteca de proteínas, y luego ir a pescar a la biblioteca para sacar a los miembros más prometedores, "Dice Keating.

Si bien ese método funciona bien, generalmente produce proteínas que están optimizadas para un solo rasgo:qué tan bien se une al objetivo. No permite ningún control sobre otras funciones que podrían ser útiles, como los rasgos que contribuyen a la capacidad de una proteína para ingresar a las células o su tendencia a provocar una respuesta inmunitaria.

"No hay una forma obvia de hacer ese tipo de cosas:especificar un péptido cargado positivamente, por ejemplo, utilizando el filtrado de la biblioteca de fuerza bruta, "Dice Keating.

Otra característica deseable es la capacidad de identificar proteínas que se unen estrechamente a su objetivo pero no a objetivos similares. lo que ayuda a garantizar que los medicamentos no tengan efectos secundarios no deseados. El enfoque estándar permite a los investigadores hacer esto, pero los experimentos se vuelven más engorrosos, Dice Keating.

La nueva estrategia implica primero crear un modelo informático que pueda relacionar las secuencias de péptidos con su afinidad de unión por la proteína diana. Para crear este modelo, los investigadores primero eligieron alrededor de 10, 000 péptidos, cada uno de 23 aminoácidos de longitud y estructura helicoidal, y probó su unión a tres miembros diferentes de la familia Bcl-2. Eligieron intencionalmente algunas secuencias que ya sabían que se unirían bien, más otros que sabían que no lo harían, por lo que el modelo podría incorporar datos sobre una variedad de capacidades vinculantes.

De este conjunto de datos, el modelo puede producir un "panorama" de cómo cada secuencia de péptidos interactúa con cada objetivo. Luego, los investigadores pueden usar el modelo para predecir cómo otras secuencias interactuarán con los objetivos, y generar péptidos que cumplan los criterios deseados.

Usando este modelo, los investigadores produjeron 36 péptidos que se predijo que se unirían estrechamente a un miembro de la familia, pero no a los otros dos. Todos los candidatos se desempeñaron extremadamente bien cuando los investigadores los probaron experimentalmente, así que intentaron un problema más difícil:identificar proteínas que se unen a dos de los miembros pero no al tercero. Muchas de estas proteínas también tuvieron éxito.

"Este enfoque representa un cambio de plantear un problema muy específico y luego diseñar un experimento para resolverlo, a invertir algo de trabajo por adelantado para generar este panorama de cómo la secuencia se relaciona con la función, capturar el paisaje en un modelo, y luego poder explorarlo a voluntad para múltiples propiedades, "Dice Keating.

Sagar Khare, profesor asociado de química y biología química en la Universidad de Rutgers, dice que el nuevo enfoque es impresionante en su capacidad para discriminar entre objetivos proteicos estrechamente relacionados.

"La selectividad de las drogas es fundamental para minimizar los efectos fuera del objetivo, ya menudo la selectividad es muy difícil de codificar porque hay muchos competidores moleculares de aspecto similar que también unirán el fármaco aparte del objetivo pretendido. Este trabajo muestra cómo codificar esta selectividad en el propio diseño, "dice Khare, que no participó en la investigación. "Es casi seguro que se producirán aplicaciones en el desarrollo de péptidos terapéuticos".

Drogas selectivas

Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2 juegan un papel importante en la regulación de la muerte celular programada. La desregulación de estas proteínas puede inhibir la muerte celular, ayudando a que los tumores crezcan sin control, muchas compañías farmacéuticas han estado trabajando en el desarrollo de medicamentos que se dirigen a esta familia de proteínas. Para que estos medicamentos sean efectivos, puede ser importante para ellos apuntar solo a una de las proteínas, porque interrumpirlos todos podría causar efectos secundarios dañinos en las células sanas.

"En muchos casos, las células cancerosas parecen estar usando solo uno o dos miembros de la familia para promover la supervivencia celular, "Dice Keating." En general, se reconoce que tener un panel de agentes selectivos sería mucho mejor que una tosca herramienta que simplemente los deja fuera de combate ".

Los investigadores han solicitado patentes sobre los péptidos que identificaron en este estudio, y esperan que se prueben más a fondo como posibles fármacos. El laboratorio de Keating ahora está trabajando en la aplicación de este nuevo enfoque de modelado a otras proteínas objetivo. Este tipo de modelado podría ser útil no solo para desarrollar fármacos potenciales, sino que también genera proteínas para su uso en aplicaciones agrícolas o energéticas, ella dice.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.