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    Un nuevo fármaco podría prevenir los efectos secundarios debilitantes del tratamiento del cáncer

    Representación de la estructura de llenado de espacio de GC4419 basada en la determinación de la estructura cristalina de rayos X. Crédito:Dennis Riley

    Alrededor de 50, 000 personas en los EE. UU. Son diagnosticadas anualmente con cabeza, cuello, cánceres nasales y orales. La mayoría se trata con radiación, y de esos, 70-80 por ciento desarrolla un efecto secundario doloroso y debilitante llamado mucositis oral severa (MOS). Si bien hay algunos medicamentos disponibles para tratar la MOS una vez que se desarrolla, nadie puede evitarlo. Pero hoy, los investigadores están informando sobre un nuevo fármaco, llamado GC4419, que parece hacer precisamente eso. Aunque todavía se encuentra en ensayos clínicos, ya ha sido designado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como una "terapia revolucionaria".

    Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la 256ª Reunión y Exposición Nacional de la Sociedad Química Estadounidense (ACS).

    "Es emocionante informar públicamente sobre la estructura y síntesis de GC4419 por primera vez, "dice Dennis P. Riley, Doctor., líder del estudio. "Creemos que GC4419 tiene el potencial de abordar una importante necesidad médica insatisfecha en el tratamiento de pacientes con cáncer que se someten a radioterapia, y esperamos comenzar este año un ensayo de fase 3 con GC4419 en pacientes con cáncer de cabeza y cuello ".

    La mucositis oral (MO) es una complicación dolorosa y problemática durante el tratamiento del cáncer. especialmente radioterapia, que descompone las células epiteliales que recubren la boca. Los pacientes que sufren de OM experimentan un dolor severo, inflamación, ulceración y sangrado. La mayoría de los pacientes que reciben quimiorradioterapia desarrollan MOS, según lo define la Organización Mundial de la Salud como grado 3 o 4 de OM. En los casos más graves, los pacientes no pueden tragar ni consumir líquidos o alimentos sólidos, a menudo conduce al uso de sondas de alimentación y analgésicos narcóticos. Los pacientes también son susceptibles a infecciones que pueden conducir a la hospitalización.

    La radioterapia crea niveles elevados de radicales superóxido, que se cree que son responsables de la mayoría de los efectos secundarios asociados con este tratamiento, incluido OM. "La enzima sintética que diseñamos y fabricamos imita la función de la superóxido dismutasa natural, una enzima que convierte superóxido en oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno, "dice Riley, que está con Galera Therapeutics. "El peróxido de hidrógeno es muy tóxico para las células cancerosas, pero no para las células normales. Por lo tanto, Creamos dos oportunidades para mejorar la radioterapia:reducir la toxicidad de las células normales y aumentar la toxicidad de las cancerosas ".

    Diseñar y crear la superóxido dismutasa sintética fue complejo, y el equipo de Riley probó muchas variaciones de imitadores de enzimas sintéticas antes de decidirse por GC4419. La investigación comenzó hace décadas cuando Riley trabajaba en Monsanto / Searle. Las moléculas con las que trabajaba su equipo tenían cuatro centros de carbono quirales, lo que significaba que había una gran cantidad de imitadores potenciales.

    "Tuvimos que averiguar qué isómero funcionaría mejor y sería el más '", informa." Nuestra síntesis actual implica el uso de una plantilla para hacer el complejo de anillo macrocíclico de 15 miembros en un solo paso de GMP [Buenas Prácticas de Fabricación]. Utiliza piridina-2, 6- dicarboxialdehído, cloruro de manganeso (II) y una tetramina lineal sintetizada a partir de S, S-1, 2 diaminociclohexano. Es una síntesis elegante y simple en un solo recipiente que produce la molécula deseada con más del 99,5 por ciento de pureza química ".

    GC4419 completó con éxito los ensayos clínicos de fase 1 y 2, que muestra seguridad y eficacia en la prevención de la MOS en pacientes con cáncer de cabeza y cuello sometidos a radioterapia. Si los ensayos clínicos adicionales tienen éxito y GC4419 obtiene la aprobación de la FDA, Riley dice:"no hay ninguna razón por la que no pueda usarse para prevenir los efectos secundarios del tratamiento con radiación de otros cánceres. Puede pensar en el cáncer de páncreas, por ejemplo, en el que es posible que desee utilizar radiación de dosis alta para la enfermedad localmente avanzada, pero el páncreas está demasiado cerca de otros órganos que no pueden soportar los efectos secundarios de la radiación. Actualmente estamos estudiando el efecto antitumoral de GC4419 en un ensayo clínico de fase 1/2 en cáncer de páncreas en el MD Anderson Cancer Center. Si tiene éxito, este medicamento tiene el potencial de cambiar el manejo de la radioterapia ya que el 70 por ciento de todos los tumores sólidos se tratan con radiación ".

    Una conferencia de prensa sobre este tema se llevará a cabo el lunes, 20 de Agosto, a la 1:30 p.m. Hora del Este en el Centro de Convenciones y Exposiciones de Boston. Los reporteros pueden registrarse en el centro de prensa, Habitación 102 A, o míralo en vivo en YouTube http://bit.ly/ACSLive_Boston2018. Para hacer preguntas en línea, inicie sesión con una cuenta de Google.


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