Una partícula invisible entra en sus pulmones. Lo siguiente que sabes es que respirar se vuelve difícil. Está teniendo un ataque de asma. El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes y difíciles de soportar. Aproximadamente 30 millones de estadounidenses experimentan ataques de asma y 3 millones tienen una forma de la enfermedad resistente a la terapia. En algunos casos, la condición puede ser fatal.

"A pesar de la prevalencia del asma en todo el mundo, la terapia para esta condición no ha cambiado significativamente, con algunas excepciones, en los últimos 70 a 80 años, "dijo el Dr. David Corry, profesor de medicina-inmunología, alergia y reumatología en Baylor College of Medicine. "En la mayor parte, todavía estamos tratando los síntomas de la enfermedad, no las causas subyacentes. En este trabajo presentamos una nueva forma novedosa de apuntar a una vía que creemos que está en el centro de esta condición alérgica ".

Los tratamientos actuales intentan aliviar los síntomas típicos del asma, es decir, la constricción de las vías respiratorias para que los pacientes puedan respirar fácilmente. Los tratamientos también pueden incluir esteroides para detener la inflamación que los científicos han pensado durante muchas décadas que subyace a la constricción de las vías respiratorias. La inflamación de las vías respiratorias provoca dificultad para respirar, y eso puede hacer que la gente entre en pánico y se dirija a la sala de emergencias. El laboratorio de Corry ha estado estudiando el asma durante unos 20 años. Uno de sus intereses es comprender mejor las vías moleculares que impulsan la constricción de las vías respiratorias.

Los ingredientes de un ataque de asma

Un ataque de asma es cualquier cosa menos un simple evento. Comienza cuando los factores ambientales (alérgenos) ingresan a los pulmones y activan una reacción en cadena de vías moleculares que desencadenan el desarrollo de la enfermedad. Los alérgenos activan las células inmunes, reclutándolos a los pulmones y llevando a algunos de ellos a producir una fuerte respuesta de anticuerpos IgE y a otros a secretar mediadores inmunes llamados citocinas. Las citocinas IL-4 e IL-13 en particular son necesarias para que ocurra el asma. Estas citocinas activan otra molécula, factor de transcripción STAT6, que impulsa la expresión de una serie de genes que en última instancia conduce a la contracción exagerada de las vías respiratorias que causa la tan temida falta de aire.

Ratones que están diseñados genéticamente para carecer de STAT6, también carecen de las respuestas desencadenadas por la interacción IL-4 / IL-13 / STAT6 y son completamente resistentes a los ataques de asma.

"STAT6 se encuentra en el epicentro de las respuestas inmunitarias que median el asma, así que buscamos un medio para bloquear la activación de STAT6, "dijo el Dr. J. Morgan Knight, becario postdoctoral en el laboratorio de Corry. "Para activar STAT6, IL-4 e IL-13 se unen a sus correspondientes receptores en las células inmunes. Estos receptores comparten una subunidad crítica llamada IL4R-alfa que activa STAT6. Sin embargo, Investigaciones adicionales de nuestro laboratorio han demostrado que receptores completamente diferentes también pueden activar STAT6. Entonces, centramos nuestros esfuerzos en desarrollar una molécula pequeña que se uniera e inhibiera directamente la actividad de STAT6 ".

David derrota a Goliat

Tales esfuerzos no son poca cosa. Corry, Knight y sus colegas tuvieron que diseñar una pequeña molécula capaz de apuntar específicamente a STAT6, que está dentro de las células de los pulmones, sin provocar también efectos secundarios no deseados.

"Después de años de trabajo, Tuvimos éxito, ", dijo Knight." Sintetizamos químicamente una pequeña molécula llamada PM-43I que puede inhibir la enfermedad alérgica de las vías respiratorias dependiente de STAT6 en ratones. Es más, PM-43I revirtió la enfermedad alérgica de las vías respiratorias preexistente en ratones con una dosis mínima de 0,25 μg / kg. En tono rimbombante, PM-43I se eliminó eficazmente a través de los riñones y no tuvo toxicidad a largo plazo. Concluimos que PM-43I representa la primera de una clase de moléculas pequeñas que pueden ser adecuadas para un mayor desarrollo clínico como fármaco terapéutico contra el asma ".

Una de las principales ventajas de desarrollar PM-43I como un medicamento para el asma que se dirige específicamente a un camino que se requiere para la enfermedad es que las personas probablemente no necesitarían tratamientos con esteroides al mismo tiempo. que es con lo que a veces se combinan los medicamentos actuales para el asma. Los esteroides apagan la inflamación, sino también otras respuestas inmunes, como la capacidad del cuerpo para combatir una infección. El trabajo de los investigadores muestra que, de hecho, el tratamiento con su molécula pequeña puede controlar el asma sin afectar la capacidad de los ratones para combatir los patógenos. "Esto es importante porque hay una mayor incidencia de neumonía en personas con asma, presumiblemente debido a los esteroides que toman, "Corry dijo." Los esteroides reducen todo el sistema inmunológico, pero nuestra pequeña molécula se dirige específicamente a la vía que conduce al asma, sin comprometer las otras vías que permiten al cuerpo luchar contra las enfermedades. Anticipamos que los pacientes tratados con nuestra molécula pequeña no necesitarán esteroides ya que nuestro tratamiento por sí solo podría controlar el asma. Como consecuencia, la capacidad de estos pacientes para combatir las infecciones no se vería afectada ".

Aunque otros grupos han desarrollado anticuerpos monoclonales que se dirigen eficazmente a IL4R-alfa e inhiben la enfermedad alérgica dependiente de STAT6, y estos anticuerpos están cerca de ser aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos, los investigadores piensan que su enfoque de moléculas pequeñas ofrece ventajas únicas en comparación con los anticuerpos mucho más grandes.

"Creemos que nuestra molécula pequeña ofrece la opción de ser más fácil de fabricar y menos costosa que el enfoque de anticuerpos monoclonales, "Dijo Corry." Además, las personas pueden desarrollar sensibilidad o tolerancia al tratamiento con anticuerpos monoclonales. Por otra parte, nuestro compuesto es una molécula muy pequeña sintetizada químicamente, por lo que creemos que existe una menor posibilidad de que las personas desarrollen una sensibilidad hacia él. Además, creemos que nuestra molécula pequeña es más capaz de bloquear STAT6 que los anticuerpos ".

"Estoy muy entusiasmado con el potencial de afectar realmente a la enfermedad, ", Dijo Knight." Creo que si nuestro enfoque de moléculas pequeñas puede ayudar al pulmón a resolver la inflamación crónica que está provocando los ataques de asma, también podría ser posible resolver su condición ".

"La forma ideal de controlar cualquier trastorno es llegar a la raíz, la causa subyacente fundamental. En el asma podemos descomponerlo en factores endógenos, en este caso inflamatorio, donde entra STAT6, y luego el ambiental, y esas son las partículas casi invisibles, "Corry dijo." Idealmente, apuntaríamos a ambos al mismo tiempo. Esta es nuestra primera oportunidad de aplicar una comprensión moderna de la enfermedad a la terapia. Eso es lo que más me emociona desarrollar un enfoque moderno para tratar este trastorno común, ", Dijo Corry. Los investigadores están trabajando para mover esta pequeña molécula a la siguiente etapa de prueba en ensayos clínicos para que algún día esté disponible para las personas.

Lea todos los detalles de este trabajo en el Revista de química biológica .