Bioquímicos de la Universidad de Zúrich han utilizado microscopía crioelectrónica para determinar la arquitectura detallada del canal de cloruro TMEM16A. Esta proteína es un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos eficaces para tratar la fibrosis quística.

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria grave del pulmón, para el que actualmente no existe cura. La causa subyacente de la enfermedad es un mal funcionamiento del canal de cloruro CFTR, que previene la secreción de cloruro en ciertas células del cuerpo. Esto conduce a la deshidratación de la capa mucosa del pulmón. Un enfoque prometedor para el tratamiento de la fibrosis quística es la activación del canal de cloruro activado por calcio TMEM16A como una ruta alternativa para la salida de cloruro. Dado que TMEM16A se expresa en el mismo epitelio que CFTR, su activación podría restaurar la hidratación de la capa mucosa. TMEM16A es parte de una familia de proteínas cuyos miembros facilitan el flujo de iones de cloruro o lípidos cargados negativamente a través de la membrana celular.

Estructura de un canal de cloruro determinada

La estructura de una codificación TMEM16, que funciona como un transportador de lípidos y juega un papel importante en la coagulación de la sangre, ya se conocía por trabajos anteriores. Los investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Zúrich ahora también han logrado descifrar la estructura del canal de cloruro TMEM16A. Para hacerlo el equipo dirigido por el profesor Raimund Dutzler utilizó microscopía crioelectrónica (cryo-EM), una técnica cuyos pioneros fueron galardonados recientemente con el Premio Nobel de Química. "La arquitectura molecular de esta proteína de membrana es crucial para el desarrollo específico de fármacos para el tratamiento de la fibrosis quística, "enfatiza Dutzler.

Descubrimiento de un mecanismo de activación novedoso

El canal de cloruro TMEM16A se puede encontrar en diferentes órganos del cuerpo y juega un papel clave en la secreción de cloruro en el pulmón. la contracción de los músculos lisos, y la percepción del dolor. La forma en que su estructura difiere de los scramblases estrechamente relacionados de la misma familia y cómo la proteína es activada por el calcio se reveló ahora a través de una combinación de crio-EM y electrofisiología. Si bien su arquitectura general se asemeja a scramblases de la misma familia, existen claras diferencias en la región de los poros ubicada en cada subunidad de la proteína dimérica. Las scramblases contienen un surco polar expuesto a la membrana, lo que permite la difusión de grupos de lípidos a través de la bicapa lipídica. A diferencia de, en el mismo lugar, TMEM16A forma un canal encerrado en proteínas en forma de reloj de arena, que se cierra en ausencia de calcio. La unión de iones de calcio cargados positivamente en su vecindad abre el canal y permite que los iones de cloruro cargados negativamente penetren a través de la membrana. "Este mecanismo de activación es único, Dado que los iones de calcio unidos cambian directamente la estructura y la electrostática del poro de permeación de iones, "explica Cristina Paulino, autor principal del estudio.

Allanando el camino para terapias novedosas

Los hallazgos que describen la estructura y función de TMEM16A allanan el camino para una comprensión mecanicista de esta importante familia de proteínas de membrana, y proporcionan una plantilla prometedora para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la fibrosis quística. "Las sustancias que provocan la activación del TMEM16A compensarían el defecto en la secreción de iones de cloruro en el pulmón, "afirma Raimund Dutzler.