Investigadores del Centro Charles y Jane Pak de Metabolismo Mineral e Investigación Clínica y la División de Nefrología de Medicina Interna de UT Southwestern publicaron recientemente un trabajo en Naturaleza que revela la estructura molecular de la proteína llamada "anti-envejecimiento" alfa Klotho (a-Klotho) y cómo transmite una señal hormonal que controla una variedad de procesos biológicos. La investigación se realizó en colaboración con científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York y la Universidad Médica de Wenzhou en China.

Estudios en UTSW hace dos décadas por el Dr. Makoto Kuro-o, Catedrático de Patología, demostraron que los ratones que carecían de a-Klotho o de la hormona FGF23 sufrían de insuficiencia orgánica múltiple y prematura, así como otras afecciones, incluida la enfermedad cardiovascular de aparición temprana, cáncer, y deterioro cognitivo. Debido a que los defectos en a-Klotho provocan síntomas que se observan en el envejecimiento, los investigadores infirieron que a-Klotho suprime el envejecimiento, lo que generó un gran interés en cómo la proteína a-Klotho podría trabajar junto con la hormona FGF23 para cumplir sus funciones.

a-Klotho puede existir en la superficie de una célula o puede liberarse de la célula y circular en los fluidos corporales, incluyendo la sangre, como soluble a-Klotho. La forma unida a las células y la forma circulante de a-Klotho se creía, previa y universalmente, que cumplían funciones completamente diferentes.

"El gen a-Klotho [entonces llamado Klotho] fue clonado por el Dr. Kuro-o en 1997 poco antes de que lo reclutaran aquí, y durante su mandato en UT Southwestern ha llevado a cabo el trabajo más seminal en este campo, ", dijo el director del Centro Pak, el Dr. Orson Moe." El gen protege contra muchas enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, envejecimiento, neurodegeneración, y enfermedad renal. La estructura de la proteína a-Klotho y cómo funciona la proteína, sin embargo, en gran parte siguió siendo un misterio hasta este trabajo actual ".

Al proporcionar un primer vistazo a la estructura del complejo de proteínas que incluye FGF23 y sus correceptores, el receptor de FGF y a-Klotho, el estudio más reciente desafía la creencia largamente aceptada de que solo la forma unida a células de aKlotho puede servir como receptor para FGF23 y, por lo tanto, la acción de FGF23 está restringida a los tejidos que tienen la forma unida a células.

Los autores del estudio incluyen al Dr. Moe, Catedrático de Medicina Interna y Fisiología, y el Dr. Ming Chang Hu, Profesor asociado de Medicina Interna y Pediatría. El Dr. Moe ocupa la Cátedra Distinguida Charles Pak en Metabolismo Mineral, y la Cátedra Donald W. Seldin de Investigación Clínica. El Dr. Hu tiene la Cátedra Makoto Kuro-o en Investigación Ósea y Renal.

Uno de los principales Los hallazgos que cambian el paradigma revelados al resolver la estructura del complejo de proteínas es que la forma circulante de a-Klotho soluble en realidad puede servir como correceptor para FGF23. Por lo tanto, la forma soluble de a-Klotho puede ir a cualquier célula del cuerpo y actuar como correceptor de FGF23, haciendo de cada celda un posible objetivo de FGF23, representando un gran cambio de paradigma.

"investigadores de a-Klotho en cáncer, envejecimiento, neurológico cardiovascular, y la enfermedad renal se beneficiarán de esta investigación, "Dijo el Dr. Moe." El conocimiento de la estructura de la proteína, junto con sus socios de unión molecular, nos permitirá avanzar enormemente en la comprensión de cómo funciona a-Klotho y también cómo diseñar mejor estrategias terapéuticas y agentes novedosos que puedan activar o bloquear la interacción y señalización de FGF23-a-Klotho según sea necesario ".

Dirigido en colaboración por el biólogo estructural de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, el Dr. Moosa Mohammadi, la investigación incluyó a investigadores de UTSW, el Centro de Biología Estructural de Nueva York con sede en la Universidad Rockefeller, y la Universidad Médica de Wenzhou.

El estudio proporciona evidencia de cómo el FGF23 envía señales a las células formando un complejo con a-Klotho y los otros dos socios moleculares. Hecho por células óseas, la hormona FGF23 viaja a través del torrente sanguíneo a las células de todos los órganos, donde regula muchos aspectos del metabolismo mineral. En muchos estados patológicos se encuentran niveles anormales de FGF23. En la enfermedad renal crónica, por ejemplo, Se cree que los niveles altos de FGF23 causan muchas de las complicaciones y muertes de la enfermedad.

Los investigadores dicen que sus hallazgos también arrojan nueva luz sobre cómo la enfermedad renal conduce a un engrosamiento anormal del tejido del músculo cardíaco llamado hipertrofia. que es una de las principales causas de muerte en personas con enfermedad renal causada por presión arterial alta, diabetes, y otras enfermedades. Cuando los túbulos renales dañados ya no pueden eliminar el fosfato en la orina, FGF23 sube, inicialmente como un esfuerzo por mantener bajo control el fosfato en sangre. Con tiempo, FGF23 puede elevarse a niveles dañinos.

Una hipótesis predominante ha sido que niveles muy altos de FGF23 causan hipertrofia en el corazón. Pero la teoría siguió siendo controvertida porque el tejido cardíaco no tiene a-Klotho, which must be present if FGF23 is to signal. The latest findings indicate that a-Klotho can be "delivered" through the bloodstream to organs where it is not normally present. This could potentially launch drug development programs for kidney disease, dijeron los investigadores.

"The solution of this protein structure will guide many future studies, " Dr. Moe said. "There are numerous diseases that involve a-Klotho deficiency. Replenishment of a-Klotho by either recombinant protein injection or drugs that increase a patient's own a-Klotho will have potential therapeutic implications for neurologic, metabólico, cardiovascular and kidney disease, and cancer."