Una de las características clave en la evolución de organismos más complejos es el surgimiento de la regulación alostérica. Allostery es un proceso mediante el cual la actividad de una proteína se puede modular uniendo una molécula efectora distal al sitio activo.

A pesar de la enorme importancia del alosterio en biología, la cuestión de cómo evolucionó tal característica es un territorio inexplorado.

En un artículo publicado en línea el 22 de febrero en Ciencias , Dorothee Kern, profesora de bioquímica e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes, y su laboratorio abordan lo que podría decirse que es uno de los impulsores evolutivos más fundamentales de la biología:el alosterio.

Al rastrear el camino evolutivo de las proteínas quinasas modernas desde sus ancestros comunes antiguos hace unos 1.500 millones de años hasta el presente, Kern y sus colegas descubrieron por primera vez los orígenes antiguos de la regulación alostérica.

Para estudiar una cuestión tan fundamental, los investigadores optaron por resucitar la evolución de la quinasa Aurora junto con su regulador alostérico, TPX2. Estas proteínas controlan el ciclo celular en humanos y, por lo tanto, son blancos candentes para el cáncer.

En el papel, Los científicos calcularon primero las secuencias de aminoácidos de estas proteínas antiguas utilizando la base de datos de secuencias más grande disponible hasta la fecha y la bioinformática. Luego fabricaron estas enzimas en el laboratorio y caracterizaron sus propiedades bioquímicas.

Descubrieron que las quinasas más antiguas (alrededor de 1.500 millones de años) ya utilizan la autofosforilación para su regulación. Esto tiene sentido desde un punto de vista evolutivo, ya que el proceso solo necesita su propia maquinaria catalítica.

La regulación alostérica más sofisticada, mediante la unión a una segunda proteína, comienza hace aproximadamente mil millones de años con la aparición de ese socio, TPX2.

Sorprendentemente, los científicos encontraron que, contrariamente a la opinión común, no hay coevolución (cambios recíprocos en ambos socios a lo largo de la trayectoria evolutiva) sino que la interfase completa de su interacción permanece constante durante mil millones de años. En otras palabras, encontraron que la conservación conjunta era una limitación evolutiva extremadamente fuerte.

Pero, ¿qué pasó con la activación alostérica? Esta regulación avanzada está evolucionando gradualmente a lo largo de mil millones de años, lo que lleva a la activación alostérica más fuerte en nuestra quinasa humana. Los investigadores descubrieron que su mecanismo es la evolución de una red alostérica sofisticada que abarca toda la quinasa desde el sitio de unión de TPX2 hasta el otro lado de la proteína.

Los hallazgos de Kern tienen implicaciones de gran alcance para comprender la evolución de la complejidad desde criaturas extremadamente primitivas hasta la especie humana. y para enfoques novedosos para la terapia del cáncer que aprovechan las redes alostéricas recientemente descubiertas en nuestras proteínas modernas.