Un nuevo estudio revela la estructura molecular de una proteína llamada alfa (α) Klotho, y cómo ayuda a transmitir una señal hormonal que ralentiza el envejecimiento.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York y publicado en línea el 17 de enero en Naturaleza , el estudio refuta 20 años de conjeturas de que αKlotho, que lleva el nombre de la diosa griega que hace girar el hilo de la vida, es una importante hormona antienvejecimiento. En cambio, los resultados atribuyen esta función al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), y explicar cómo αKlotho simplemente ayuda a FGF23 a mediar su acción anti-envejecimiento.

Estudios desde 1997 habían demostrado que los ratones manipulados genéticamente para carecer de αKlotho o FGF23 sufrían de envejecimiento prematuro. incluida la enfermedad cardiovascular de aparición temprana, cáncer, y deterioro cognitivo. Al proporcionar un primer vistazo a la estructura del grupo asociado de proteínas que incluye FGF23, su proteína receptora (FGFR), y αKlotho, el estudio actual anula el dogma de que αKlotho actúa por sí solo como un factor de longevidad.

"Al mostrar que todas las formas en que se suponía que αKlotho protegía los órganos provienen, en cambio, de su capacidad para ayudar a la señal FGF23, hemos arrojado nueva luz sobre la causa subyacente del envejecimiento, "dice el autor principal del estudio, Moosa Mohammadi, Doctor, profesor en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone Health. "Nuestros nuevos datos estructurales también allanan el camino para el diseño de agentes novedosos que pueden estimular o bloquear la señalización de FGF23-αKlotho según sea necesario".

La estructura resuelve el misterio

Para determinar la estructura atómica del grupo de proteínas de señalización FGF23, Mohammadi y sus colegas utilizaron cristalografía de rayos X. El equipo primero persuadió a la hormona FGF23, junto con su proteína receptora (FGFR) y αKlotho, para asentarse en una solución y formar pilas de repeticiones, cristales ordenados. Luego expusieron los cristales a rayos X, y utilizó los patrones reflejados para calcular la estructura atómica de las proteínas.

El nuevo estudio proporciona la primera evidencia de cómo FGF23 solo puede enviar señales a las células formando un complejo con αKlotho, su receptor, y otro socio en heparán sulfato. Hecho por células óseas, Se sabe que la hormona FGF23 viaja a través del torrente sanguíneo a las células de otros órganos. donde transmite su mensaje acoplando y encendiendo su receptor. La estructura compleja recién resuelta revela cómo αKlotho une FGF23 a su receptor con suficiente tenacidad para activarlo.

El estudio también arroja nueva luz sobre cómo la enfermedad renal conduce a un engrosamiento anormal del tejido del músculo cardíaco llamado hipertrofia. La hipertrofia cardíaca es una de las principales causas de muerte en personas con túbulos renales dañados, causado (por ejemplo) por presión arterial alta y diabetes. Cuando los túbulos renales dañados ya no pueden eliminar adecuadamente el fosfato en la orina, FGF23 aumenta en un esfuerzo por mantener bajo control el fosfato en sangre, en parte controlando los niveles de vitamina D. Una hipótesis predominante ha sido que niveles muy altos de FGF23 causan hipertrofia en el corazón, pero la teoría siguió siendo controvertida porque el tejido cardíaco no tiene αKlotho, que debe estar presente si FGF23 va a señalizar.

Estudios anteriores habían demostrado que la forma más conocida de αKlotho es inmóvil, estar unido a las membranas superficiales de las células en los túbulos renales, la glándula paratiroidea, y ciertas regiones del cerebro. Luego, los investigadores descubrieron que una parte de la proteína αKlotho que sobresale de las superficies celulares, el dominio ecto, se puede cortar y verter en los fluidos corporales circulantes, y por lo tanto podría llegar al corazón. Evidencia temprana, sin embargo, sugirió que el αKlotho desprendido era incapaz de actuar como un correceptor de FGF23. El nuevo estudio integra estas observaciones al mostrar que el αKlotho circulante puede funcionar como su forma unida a la membrana para permitir la señalización de FGF23.

Los investigadores dicen que sus hallazgos lanzarán otra carrera de desarrollo de fármacos en la enfermedad renal. Mohammadi ya había demostrado que una pieza clave de la hormona FGF23 (su péptido de cola C-terminal), cuando se inyecta en ratones, compite con el FGF23 intacto para reducir su señal y prevenir la hipertrofia cardíaca. Además, el equipo ya está diseñando nuevas moléculas que alteran la señal de αKlotho de FGF23 / shed basándose en las estructuras proteicas recién descubiertas.

El estudio también sugiere que una proteína relacionada, beta-Klotho, sirve como el mismo tipo de correceptor para ayudar a FGF21, una hormona relacionada con FGF23. FGF21 funciona enviando señales que mantienen el azúcar en sangre y los ácidos grasos en equilibrio, con implicaciones para la diabetes y la obesidad.