Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) y de Investigación y Desarrollo de Janssen (Janssen) ha ideado moléculas de péptidos artificiales que neutralizan una amplia gama de cepas del virus de la influenza. Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos, como proteínas, pero con menor tamaño, estructuras más simples. Estas moléculas diseñadas tienen el potencial de convertirse en medicamentos que se dirigen a la influenza, que causa hasta 500, 000 muertes en todo el mundo cada año y cuesta a los estadounidenses miles de millones de dólares en días de enfermedad y pérdida de productividad.

Los péptidos desarrollados bloquean la infectividad de la mayoría de las cepas circulantes del virus de la influenza A del grupo 1, incluido el H5N1, una cepa de gripe aviar que ha causado cientos de infecciones y muertes humanas en Asia, y la cepa de la gripe porcina H1N1 que causó una pandemia mundial en 2009-10.

Los científicos diseñaron los péptidos para imitar las regiones de agarre de virus de dos "superanticuerpos" recientemente descubiertos que se sabe que neutralizan prácticamente todas las cepas de influenza A. Los anticuerpos son proteínas grandes que son caras de producir y deben administrarse mediante inyección o infusión. Mientras que, "los péptidos desarrollados en el estudio tienen el potencial de ser medicamentos administrados a través de medicamentos a base de píldoras en el futuro".

"Haciendo pequeñas moléculas que hacen esencialmente lo que estas más grandes, los anticuerpos ampliamente neutralizantes es una estrategia realmente emocionante y prometedora contra la influenza, como muestran nuestros nuevos resultados, "dijo el co-investigador principal Ian Wilson, Profesor Hansen de Biología Estructural en TSRI.

El informe sobre los nuevos péptidos apareció como un primer artículo en línea en Ciencias el 28 de septiembre 2017.

Los dos superanticuerpos antigripales en los que se basan estos péptidos, llamado FI6v3 y CR9114, fueron descubiertos en 2011 y 2012. Desde entonces, El laboratorio de Wilson en TSRI, en asociación con Janssen y otros laboratorios de biología estructural de todo el mundo, han mapeado a escala atómica cómo estos y otros anticuerpos ampliamente neutralizantes se unen a los virus de la gripe.

Un equipo de investigación dirigido por David Baker en la Universidad de Washington utilizó recientemente estos datos de estructura de anticuerpos para diseñar nuevas proteínas. más pequeño que los anticuerpos, que se unen a los virus de la gripe de manera similar y neutralizan una amplia gama de cepas de gripe. El nuevo esfuerzo de TSRI en colaboración con los científicos de Janssen tenía como objetivo el desarrollo de moléculas no similares a proteínas aún más pequeñas que afectarían la misma región objetivo en los virus de la gripe.

Tras varias rondas de diseño y síntesis molecular, pruebas de unión a virus, y evaluación estructural a nivel atómico, el equipo de investigación desarrolló un conjunto de cuatro péptidos con circular, Estructuras "cíclicas" que funcionaron bien como posibles moléculas bloqueadoras de la gripe.

Los péptidos mostraron una alta afinidad de unión por un amplio conjunto de virus de influenza A del grupo 1, así como una potente capacidad para neutralizar infecciones con estos virus en los experimentos de laboratorio. Los virus de influenza A del grupo 1 objetivo incluyen H1, H2, Subtipos H5 y H6.

Los péptidos también incorporaron bloques de construcción de aminoácidos que no se encuentran en las proteínas naturales, y esto, así como sus estructuras cíclicas, los hizo relativamente resistentes a las enzimas que de otro modo pueden eliminar rápidamente los fármacos peptídicos del torrente sanguíneo. El más optimizado de los cuatro péptidos, llamado P7, sobrevivió durante horas cuando se expuso al plasma sanguíneo de ratón o humano, o cuando se inyecta en ratones.

"Estos péptidos tienen una estabilidad similar a la de un fármaco y serán buenos candidatos para nuevas pruebas de eficacia antiviral en modelos animales". "dijo Rameshwar U. Kadam, un asociado de investigación postdoctoral senior en el Laboratorio Wilson que es coautor del estudio junto con Jarek Juraszek, Científico principal de Janssen.

Los péptidos como los anticuerpos que están diseñados para imitar, se unen a un sitio conocido como surco del tallo hidrófobo en la parte inferior de la proteína de la envoltura principal del virus de la gripe, hemaglutinina. La estructura molecular en este sitio no tiende a variar mucho entre las cepas de gripe porque juega un papel crucial en un proceso de cambio de forma que permite que el virus penetre en la célula huésped e inicie la infección. Las evaluaciones estructurales de Kadam encontraron que los péptidos previenen este cambio de forma y, por lo tanto, evitan la penetración de la célula huésped.

"Una terapia que se dirija a la primera etapa de la infección complementaría los medicamentos contra la influenza existentes que se dirigen a las etapas posteriores de la infección, "Dijo Kadam.

Los péptidos no se unen a su objetivo viral de manera tan completa como los anticuerpos en los que se basan. Sobre los virus de influenza A del grupo 2, por ejemplo, carecían de la capacidad de los anticuerpos más voluminosos para apartar o evitar una molécula de azúcar en la hemaglutinina que bloquea una parte clave del sitio objetivo. Sin embargo, Kadam dijo que estudios adicionales pueden producir péptidos con actividad contra las cepas de influenza A del grupo 1 y del grupo 2 e incluso de la influenza B.

"Es bastante revolucionario que pudiéramos usar información estructural sobre anticuerpos para producir moléculas mucho más pequeñas que tienen casi la misma afinidad de unión y amplitud de neutralización contra los virus de la gripe". "dijo Kadam.

"Ha habido escepticismo en el campo de que podamos obtener tan buenos resultados con moléculas tan pequeñas, pero este estudio demuestra que podemos, "Dijo Wilson.