Investigadores de la Universidad de Michigan, La Universidad de Stanford y la empresa de biotecnología ConfometRx han capturado las primeras instantáneas de microscopía crioelectrónica de un receptor celular clave en acción.

Los resultados, que fueron publicados en línea el 24 de mayo en la revista Naturaleza , revelan nueva información sobre el funcionamiento de los receptores acoplados a proteínas G, que son intermediarios de los mensajes moleculares relacionados con casi todas las funciones del cuerpo humano.

Receptores acoplados a proteína G, a menudo abreviados como GPCR, residen en la membrana de las células, donde detectan señales desde el exterior de la celda y las transmiten al interior para actuar. Responden a señales que incluyen entradas sensoriales como la luz, gusto y olfato, así como a hormonas y neurotransmisores.

El nuevo, Las imágenes de resolución casi atómica proporcionan una visión increíblemente detallada de cómo estos importantes receptores se unen y transmiten señales de las hormonas peptídicas.

El equipo reveló cómo la hormona GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) se une a su receptor en el exterior de una célula. y cómo esto provoca cambios en la disposición de la parte que se extiende hacia la célula, que luego se acopla y activa la proteína G.

GLP-1 juega un papel importante en la regulación de la secreción de insulina, metabolismo de carbohidratos y apetito. Se une a la familia B de receptores acoplados a proteína G, aunque la información sobre sus interacciones precisas hasta ahora ha estado limitada por la falta de imágenes del complejo en acción.

"Es difícil exagerar la importancia de los receptores acoplados a proteínas G, "dijo Georgios Skiniotis, investigador del Instituto de Ciencias de la Vida y la Facultad de Medicina de la U-M, y autor principal del estudio. "Los GPCR son el objetivo de aproximadamente la mitad de todos los medicamentos, y la obtención de dichas estructuras mediante microscopía crioelectrónica será crucial para futuros esfuerzos de descubrimiento de fármacos. El receptor GLP-1 es un importante objetivo farmacológico para la diabetes tipo 2 y la obesidad ".

El tamaño y la fragilidad de los complejos de GPCR los han hecho notoriamente difíciles de capturar utilizando el estándar de oro de las imágenes:la cristalografía de rayos X. Tomó a Brian Kobilka, profesor de fisiología molecular y celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y colaborador principal del artículo, muchos años para obtener el primero, lo que le valió el Premio Nobel de Kobilka en 2012.

El estudio actual se realizó mediante microscopía crioelectrónica, o crio-EM. Cryo-EM es un tecnología de imágenes de vanguardia que implica congelar proteínas en una capa delgada de solución y luego hacer rebotar electrones para revelar su forma. Debido a que las proteínas congeladas están orientadas en todos los sentidos, Posteriormente, el software de computadora puede combinar miles de instantáneas individuales en una imagen tridimensional con una resolución casi atómica.

Los avances en cryo-EM ahora hacen posible capturar complejos de proteínas con una resolución similar a la cristalografía de rayos X, sin tener que forzar a las proteínas a que queden limpias, cristales ordenados, lo que limita la variedad de arreglos e interacciones que son posibles.

"Con cryo-EM, también podemos descubrir más información sobre cómo los GPCR se flexionan y se mueven, "dijo Yan Zhang, investigador postdoctoral en el laboratorio de Skiniotis y coautor principal del artículo. "Y podemos observar cambios funcionales en complejos que son difíciles, si no imposible, cristalizar ".