(Phys.org) —El diseño de fármacos implica una prueba y error guiados. La forma en que el cuerpo metaboliza un fármaco en particular es importante para determinar la eficacia del fármaco. Se han realizado muchos estudios para comprender cómo interactúan los xenobióticos con el citocromo P450, una clase importante de enzimas en el metabolismo de los fármacos, pero se han realizado pocas investigaciones para comprender el metabolismo de la aldehído oxidasa (AOX). AOX, ubicado en el hígado, juega un papel importante en el metabolismo de los fármacos; sin embargo, muchos medicamentos potenciales terminan fallando durante los ensayos en etapa tardía debido a su interacción con AOX.

Para comprender mejor la relación estructura-metabolismo entre los grupos funcionales y AOX, así como para establecer pautas generales para el metabolismo de fármacos distintos del citocromo P450, Investigadores de la Universidad de Perguia en Italia realizaron pruebas en 198 compuestos con andamios aromáticos aza para ver cuáles fueron oxidados por AOX. Es más, probaron 75 armazones de amida para determinar cuáles fueron hidrolizados. Descubrieron que los factores electrónicos y el impedimento estérico afectaban la orientación de la molécula en el sitio activo de MoCo. que determinó si el compuesto fue metabolizado por AOX. Su trabajo aparece en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias .

AOX es una enzima ubicada en el hígado que tiende a oxidar compuestos aromáticos aza como metabolito de fase I. Los estudios han demostrado que AOX activa el carbono no sustituido orto al nitrógeno en el heterociclo aza. Debido a que este es el carbono más electropositivo del anillo aromático, La densidad de electrones probablemente juega un papel en la activación de AOX. Pero estos estudios, así como otros que analizan el metabolismo de AOX, se basaron en un pequeño número de moléculas que no permiten deducir un patrón general de relación estructura-metabolismo.

En el estudio actual, Lepri y col. probaron 198 compuestos aza-aromáticos para ver si eran oxidados por AOX. Cada uno de estos tenía armazones típicos aza-aromáticos con variaciones en los sustituyentes receptores y donantes de electrones. Ellos adquirieron o hicieron este catálogo de compuestos y luego llevaron a cabo estudios de metabolismo in vitro utilizando citosol de hígado humano.

Se utilizaron cálculos de DFT para dilucidar los efectos de la densidad de electrones para la actividad AOX. El sitio de metabolismo en el compuesto aromático tendía a corresponder al carbono no sustituido más electro-positivo, como se esperaba. Adicionalmente, Se utilizaron estudios de cálculo para realizar análisis de acoplamiento de los compuestos en el sitio activo de AOX.

Los autores encontraron algunas tendencias para el sitio del metabolismo; sin embargo, estas tendencias se complican por varios factores. El andamio de piridina fue el único que, como una clase de andamio, no fue susceptible al metabolismo AOX. Los otros grupos dependían fuertemente de la densidad electrónica de carbonos particulares o, como los autores encontraron con compuestos como quinoxalinas y ciertos compuestos bicíclicos, el impedimento estérico en el sitio activo impidió el metabolismo de AOX.

Lepri y col. También probó 73 compuestos amida para ver si AOX hidrolizó el enlace amida. En general, si hubiera un grupo de extracción de electrones en la posición orto en la analina, entonces AOX no lo oxidó. Si hubiera un grupo donante de electrones, luego lo hizo. Las versiones meta y para de los grupos donadores y receptores de electrones no fueron susceptibles al metabolismo AOX.

Los efectos de la exposición fueron un componente importante para determinar si un compuesto fue metabolizado por AOX. Esto tiene que ver con la orientación de la molécula hacia el centro de MoCo en el sitio activo de AOX. Ciertos grupos voluminosos resultaron en ninguna actividad donde se esperaba una basada en estudios computacionales. Adicionalmente, la hidrofobicidad también afectó la forma en que el compuesto interactuaba con el sitio activo. Cuando el carbón reactivo se expone al centro de MoCo, entonces el compuesto se metaboliza fácilmente. Pero, cuando la parte no reactiva del compuesto se orienta hacia el centro de MoCo, entonces es menos probable que el compuesto se oxide o hidrolice.

Los autores señalan que de estos experimentos "surge que no es nada sencillo predecir si un compuesto es un sustrato de AOX o no". La dificultad radica en comprender la reactividad del carbono electrófilo en el compuesto, así como también cómo ese compuesto en particular se orientará en el sitio activo de la enzima. Sin embargo, este estudio proporciona un punto de partida para estudios adicionales y técnicas de modelado más sofisticadas.

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