Algunos de los tratamientos más eficaces contra las infecciones virales y el cáncer pertenecen a una clase de medicamentos llamados análogos de nucleósidos. Estas son esencialmente versiones defectuosas de bloques de construcción moleculares que pueden deslizarse dentro de las células e incorporarse al ADN. efectivamente lanzando una llave inglesa a la maquinaria que los virus y las células cancerosas hacen copias de sí mismos.
Tales compuestos, que incluyen agentes quimioterapéuticos como 5-fluorouracilo y gemcitabina, medicamentos populares contra el VIH como AZT, y tratamientos potentes contra la hepatitis B como aciclovir, han cambiado drásticamente los resultados de millones de personas afectadas por enfermedades potencialmente mortales.
Los científicos de la Universidad de Duke ahora han modelado la forma compleja y el movimiento de las biomoléculas para hacer una animación que describa cómo los análogos de nucleósidos y los nucleósidos naturales se transportan al interior de las células. El corazón del sistema es una molécula específica, acertadamente llamada transportador de nucleósidos concentrativo, o CNT. La película de los científicos muestra a CNT moviendo lentamente su carga como un ascensor, deteniéndose en varios puntos a través de la membrana celular antes de llegar al otro lado.
Sus hallazgos, publicado temprano en línea en Naturaleza , proporcionar información estructural importante que podría usarse para diseñar de manera más inteligente, fármacos anticancerosos y antivirales más específicos.
"Nuestro estudio es el primero en proporcionar una visualización de casi todas las conformaciones posibles de este transportador en movimiento, "dijo el autor principal del estudio, Seok-Yong Lee, Doctor., profesor asociado de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. "Al comprender cómo este transportador reconoce e importa nucleósidos, es posible que podamos rediseñar medicamentos que sean mejores para ingresar a células específicas, como las que albergan cáncer o un virus ".
El modelo de cada organismo vivo se encuentra en las hebras retorcidas de ADN enterradas dentro de las células. Estas hebras se componen de cuatro "bases" de nucleótidos:G, A, C, T, dispuestas a lo largo de una columna vertebral de azúcares y moléculas de fosfato. Cada vez que una célula crece y se divide, tiene que hacer más copias de esas hebras originales de ADN. Por eso, las células activas están importando constantemente más bloques de construcción para reponer su material genético, especialmente los nucleósidos esenciales, que son como una base de nucleótidos sin un fosfato unido.
Hace cincuenta años, los científicos diseñaron los primeros análogos de nucleósidos, imitaciones moleculares que estropean esta cadena de suministro de construcción de ADN para incapacitar a las células cancerosas y virus de rápido crecimiento y particularmente necesitados.
Como sus contrapartes naturales, Los análogos de nucleósidos son transportados a través de la membrana celular por proteínas especiales llamadas transportadores de nucleósidos. En este estudio, El grupo de Lee buscó capturar uno de los transportadores más comunes, conocido como el transportador concentrativo de nucleósidos o CNT, mientras atravesaba la membrana.
Marscha Hirschi, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Lee, utilizó una técnica llamada cristalografía de rayos X para crear una imagen tridimensional a nivel atómico de la proteína. Luego tomó una serie de fotografías de CNT en diferentes conformaciones para producir una especie de video de lapso de tiempo del transportador en acción:primero, ya que está listo para capturar el nucleósido uridina en la superficie de la célula; Siguiente, a medida que se movía a través de la membrana en etapas; y finalmente, a medida que liberaba la uridina dentro de la célula.
"Descubrimos que hay una región en la proteína llamada dominio de transporte que actúa como un elevador, cambiando a diferentes conformaciones a medida que transporta carga hacia arriba y hacia abajo a través de la membrana, ", dijo Lee." Otros estudios han demostrado que muchos transportadores se mueven de esta manera, pero el nuestro es el primero en registrar casi todas las etapas del modelo de ascensor. Esta comprensión más detallada podría proporcionar una plataforma para el desarrollo futuro de medicamentos que sean más selectivos y eficientes ".
Lee dice que los transportadores responsables de importar una variedad de moléculas diferentes, como neurotransmisores, metabolitos, e iones, utilizan mecanismos similares a los de CNT. Por lo tanto, Los nuevos hallazgos podrían tener implicaciones que van más allá de las infecciones virales y el cáncer a una serie de diferentes procesos fisiológicos clínicamente relevantes.
