Los opioides han sido durante mucho tiempo una herramienta importante en el mundo del manejo del dolor, pero los efectos secundarios de estos medicamentos, desde adicción e insuficiencia respiratoria hasta picazón y mareos intensos, puede ser abrumador. Los científicos han estado tratando de comprender cómo ocurren estos efectos secundarios para que puedan crear mejores Analgésicos menos problemáticos.
Nuevos hallazgos publicados en la revista Biología química de la naturaleza por científicos de la Facultad de Medicina de la UNC muestran que MRGRPX2, una proteína receptora en la superficie de los mastocitos, puede desencadenar la respuesta del sistema inmunológico que conduce a la picazón asociada con algunos opioides.
Kate Lansu, primer coautor del artículo y estudiante de posgrado en el laboratorio de Bryan Roth, MARYLAND, Doctor, explica cómo funciona este proceso.
"Los receptores de los mastocitos, que forman parte del sistema inmunológico, responden a una señal de activación y liberan factores inflamatorios como la histamina, en un proceso llamado desgranulación, ", dijo." Cuando eso suceda, otras células se reclutan en el sitio de la inflamación para eliminar la infección. Esta respuesta también es importante para cosas como las alergias. Y esto es lo que se presenta como picazón ".
"Las drogas opioides también se han relacionado con la desgranulación, pero fue a través de un mecanismo desconocido. Creemos que nuestros datos podrían explicar potencialmente por qué ocurre la desgranulación como efecto secundario de los ligandos opioides (morfina y otras drogas), algo que es bien conocido pero que no se comprende bien ".
Los hallazgos son significativos no solo porque ofrecen una posible explicación de la picazón inducida por opioides, pero también porque los datos sugieren una forma de caracterizar la función del receptor huérfano MRGRPX2.
Actualmente existen alrededor de 120 receptores huérfanos en humanos. Son "huérfanos" porque, aunque sabemos que existen todavía no sabemos qué hacen. El laboratorio Roth examina estos receptores frente a miles de pequeñas moléculas para descubrir qué podría activarlos. Este proceso implica una combinación de cribado físico y modelado computacional.
"Comenzamos con los datos de detección física para darnos una idea de qué tipos de moléculas interactúan con el receptor, "Dijo Lansu." Trabajando en MRGRPX2, Proyecté alrededor de las 7, 000 moléculas, y esos datos nos dieron una idea de cómo se vería el sitio de enlace. Una vez que esa imagen tentativa estuvo en su lugar, pudimos utilizar herramientas computacionales para crear un modelo más preciso del sitio ".
El modelado por computadora, realizado por el co-primer autor Joel Karpiak, estudiante de posgrado en la Universidad de California en San Francisco, probaron 3,7 millones de modelos para determinar la posible interacción con el receptor.
"Y son muchos más tipos diferentes de sustancias químicas de las que podría hacer a mano en un ensayo, "dijo Lansu.
Los datos físicos combinados con los modelos computacionales permitieron a los investigadores crear una sonda química diseñada para interactuar específicamente con MRGRPX2. Esta nueva herramienta permitió obtener una comprensión más precisa de los efectos de este receptor sin el ruido de otros receptores. Un opioide podría activar el receptor huérfano, pero también podría activar otros receptores con los que interactúa.
Imagínese tratando de recrear una partitura musical escuchando a una orquesta interpretar una pieza musical. "Escuchas a todo el conjunto tocar y puedes pensar 'esto es muy conmovedor' pero puede que no explique mucho sobre cómo se logra ese efecto, "Dijo Lansu." Pero si tuvieras una herramienta que te permitiera aislar solo las trompetas, por ejemplo, podría enseñarle algo sobre cómo esa parte contribuye al todo, algo que quizás no pueda escuchar de otra manera ".
Comprender qué desencadena la respuesta de picazón podría ayudar a los farmacólogos a desarrollar un antagonista de este receptor para reducir el efecto secundario de picazón. En otros casos, los médicos pueden querer inducir la liberación de histamina, estimulando así la respuesta inmune, como en el caso de los adyuvantes de vacunas, donde una respuesta inmune aumentada puede mejorar la inmunidad. Estos hallazgos sugieren que puede haber una forma de hacerlo de forma selectiva.
Los investigadores ahora pasarán a otros huérfanos. Hay cuatro receptores en la misma familia que MRGRPX2, y Lansu espera encontrar sondas químicas que puedan interactuar con cada una.
También enfatizó que un trabajo como este no sería posible sin la cooperación de una amplia variedad de especialistas.
"Este tipo de trabajo habla de la importancia de las ciencias colaborativas porque tienes modelado, hay farmacólogos que realizan experimentos in vitro y hay químicos que realizan cambios escalonados en la molécula. Y todos estos especialistas trabajando juntos hacen posible hallazgos como estos ".