Una nueva estrategia para el diseño de ligandos puede permitir reacciones desafiantes de acoplamientos cruzados catalizados por metales que son indispensables para el desarrollo de fármacos. según un estudio publicado en Química de la naturaleza . Basado en diferencias sutiles entre los parámetros del ligando, Los investigadores de Princeton han desarrollado un modelo predictivo para el éxito de una nueva reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Ni.

La adopción generalizada de acoplamientos cruzados catalizados por Pd, que ha sido reconocida con el Premio Nobel, ha sido impulsado en gran parte por el extenso desarrollo de ligandos, moléculas de soporte adheridas al centro de Pd. Los químicos han intentado utilizar estos mismos ligandos para acoplamientos cruzados promovidos por el hermano Ni más barato de Pd con resultados limitados.

Ahora, Los científicos del laboratorio de Doyle han descubierto una clase de ligandos capaces de acceder a una nueva reactividad para el Ni. Estos ligandos, llamadas fosfinas, permitió el acoplamiento de acetales con aril boroxinas para formar estructuras valiosas en química médica conocidas como éteres bencílicos.

Dado el marco único de las moléculas, el equipo se propuso parametrizar el tamaño y las propiedades electrónicas de los ligandos, lo que puede afectar el rendimiento al apiñar o empujar las moléculas fuera del centro del metal para acelerar las reacciones de formación de enlaces.

Los investigadores se sorprendieron al encontrar que dos parámetros de tamaño de ligando, ángulo del cono y volumen enterrado, que son típicamente equiparados en la literatura tuvieron efectos distintos y pronunciados sobre la reacción. "Es la primera vez que vemos esta divergencia entre esos parámetros, "dijo la autora correspondiente Abigail Doyle, profesor asociado de química en la Universidad de Princeton.

El ángulo del cono mide el ángulo barrido por un cono imaginario que encierra el grupo ligando adjunto, mientras que el volumen enterrado es el volumen porcentual de una esfera ocupada por un ligando. El volumen enterrado es la medida más nueva y útil para ligandos como carbenos N-heterocíclicos para los que no se puede calcular el ángulo del cono.

En pocas palabras, El ángulo del cono funciona bien para medir ligandos distantes, mientras que el volumen enterrado es bueno para los ligandos cercanos. dijo Kevin Wu, estudiante de posgrado en el laboratorio Doyle y primer autor del artículo.

Wu probó la reacción catalizada por Ni con más de una docena de ligandos de fosfina. Usando los rendimientos de reacción resultantes y los parámetros de tamaño calculados, desarrolló un modelo de regresión de parámetros de ligandos para correlacionar los rendimientos previstos con los rendimientos medidos.

Encontraron mayores rendimientos de reacción para ligandos con impedimento estérico remoto, es decir, moléculas con grupos voluminosos colocados lejos del centro del metal. Su hallazgo podría ayudar a explicar por qué los ligandos diseñados para Pd no son tan efectivos en el átomo de Ni más pequeño. que tiene longitudes de enlace de metal-fosfina más cortas.

Usando su modelo, el equipo calculó el rendimiento de tres ligandos y descubrió que dos de sus predicciones se acercaban al rendimiento real de la reacción. También demostraron rendimientos de buenos a altos para una variedad de acoplamientos cruzados que forman éter bencílico.

En el futuro, los investigadores esperan mejorar los métodos para calcular los parámetros que actualmente asumen las conformaciones de ligandos de menor energía en lugar de su realidad dinámica. También quieren aplicar más modelos para desentrañar las correlaciones entre los parámetros del ligando y la actividad de los pasos elementales en el mecanismo catalítico.

"Fue realmente satisfactorio que la parametrización nos permitiera confirmar nuestra hipótesis sobre los ligandos, "Dijo Wu.