Los hallazgos se describen en la edición del 10 de mayo de 2018 de la revista _Cell_.
"Lo realmente emocionante de este descubrimiento es que explica por qué la ARN polimerasa dependiente de ARN es tan ineficiente", dijo la profesora asociada del TSRI Erica Ollmann Saphire. "Ahora que conocemos la base molecular de esta ineficiencia, podemos imaginar el diseño de fármacos para explotar esta debilidad y detener por completo la replicación del virus de ARN".
Los virus de ARN, que incluyen los virus de la influenza, el virus del Ébola y el virus del Zika, secuestran la maquinaria molecular de una célula para hacer copias de sí mismos. Mientras lo hacen, producen miles de copias que no son del todo idénticas.
Esta imprecisión es crucial para la supervivencia de los virus de ARN, dijo Saphire, porque les permite evolucionar rápidamente. También impide que las personas adquieran inmunidad de por vida contra muchos de ellos, como la gripe.
El equipo hizo este descubrimiento utilizando microscopía crioelectrónica para capturar imágenes de la maquinaria molecular en acción. Vieron que el motor de la ARN polimerasa dependiente de ARN es propenso a detenerse.
Cuando el motor se detiene, se detiene durante unos segundos hasta que otra molécula lo arranca y le permite continuar moviéndose. Este "tira y afloja molecular" explica la ineficiencia del proceso de replicación.
Saphire y sus colegas también descubrieron que el motor molecular está regulado por dos dedos de zinc, que son pequeñas estructuras proteicas que se unen a átomos de zinc.
"Si se muta genéticamente cualquiera de los dedos de zinc, el motor se acelera y el proceso de replicación se acelera dramáticamente", dijo Saphire. "Así que los dedos de zinc actúan como frenos para la replicación, lo que sugiere que podrían ser un objetivo atractivo para nuevos fármacos".
Los investigadores creen que los fármacos para bloquear los reguladores de los dedos de zinc de los virus de ARN podrían ser tratamientos eficaces para una amplia variedad de estos patógenos.
"No creo que podamos atacar todos los virus de ARN con un solo fármaco, pero sí podríamos atacar familias de virus con un inhibidor particular", dijo Saphire. "Ese sería un paso importante hacia el desarrollo de medicamentos antivirales de amplio espectro que podrían salvar vidas y reducir la amenaza de pandemias".
Además de Saphire, los autores del artículo, "Estructura crio-EM de la ARN polimerasa dependiente del ARN del virus del Ébola", incluyen al primer autor Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson y Daniel I. Soukup de TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson y Christopher B. Burd del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas; Matthew T. Dougherty y David W. Heinz de la Universidad de Pensilvania; y Karissa A. Johnson y Pei-Yong Shi de la Rama Médica de la Universidad de Texas.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01 AI121966, R01 AI120694 y R37 AI106547), la Fundación Welch, la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa y el Instituto de Preparación Prepandémica de Texas A&M.
