1. Microambiente de nicho:
Las HSC residen dentro de microambientes especializados llamados nichos, ubicados principalmente en la médula ósea. El nicho proporciona señales esenciales que regulan la autorrenovación, supervivencia y diferenciación de HSC. Los componentes clave del nicho incluyen osteoblastos, células endoteliales, células reticulares que expresan CXCL12 y varios factores de crecimiento. Las interacciones entre las HSC y su nicho regulan la expresión de genes asociados a células madre y suprimen las señales de diferenciación.
2. Quiescencia:
Las HSC existen principalmente en un estado inactivo, que se caracteriza por una baja actividad metabólica y un ciclo celular lento. La inactividad protege a las HSC del estrés replicativo que conlleva las divisiones celulares frecuentes y ayuda a preservar su potencial de autorrenovación a largo plazo. Los reguladores del ciclo celular y las vías de respuesta al daño del ADN desempeñan funciones fundamentales en el mantenimiento de la inactividad de las HSC.
3. Regulación epigenética:
Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes, contribuyen a la regulación de la autorrenovación de las HSC. Las marcas epigenéticas específicas están asociadas con la expresión de genes implicados en el mantenimiento y diferenciación de las células madre. La desregulación de las modificaciones epigenéticas se ha implicado en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la sangre.
4. Mantenimiento de los telómeros:
Los telómeros son tapas protectoras en los extremos de los cromosomas que se acortan con cada división celular. El acortamiento excesivo de los telómeros conduce a la senescencia celular o apoptosis. En las HSC, el mantenimiento de los telómeros es crucial para preservar la capacidad de autorrenovación. La telomerasa, una enzima que agrega secuencias de ADN a los telómeros, se expresa en las HSC y ayuda a contrarrestar el acortamiento de los telómeros.
5. División celular asimétrica:
Las HSC se someten a divisiones celulares asimétricas, lo que produce una célula hija que conserva la capacidad de tallo (autorrenovación) y otra que se compromete a la diferenciación. Este modo de división garantiza que el conjunto de células madre se mantenga mientras se generan células progenitoras que pueden diferenciarse en varios linajes sanguíneos.
6. Factores de transcripción intrínsecos:
Las HSC expresan un conjunto único de factores de transcripción que regulan la autorrenovación y la especificación del linaje. Estos factores incluyen HOXB4, OCT4, NANOG, SOX2 y GATA2, entre otros. Las redes de factores de transcripción controlan estrechamente el equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación.
7. Regulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS):
Las ROS se producen como subproducto del metabolismo celular y pueden ser perjudiciales para el ADN y las proteínas. Sin embargo, se ha descubierto que los niveles bajos de ROS desempeñan un papel en la autorrenovación de las HSC. El estrés oxidativo moderado puede activar vías de señalización que mejoran la capacidad de autorrenovación de las HSC.
Las perturbaciones en cualquiera de estos mecanismos pueden provocar la pérdida de la autorrenovación de las HSC y contribuir a trastornos sanguíneos o a la disminución de la función hematopoyética relacionada con el envejecimiento. Comprender las complejidades de la autorrenovación de las HSC es crucial para desarrollar estrategias que mejoren el trasplante de células madre, traten enfermedades de la sangre y potencialmente retrasen los trastornos sanguíneos asociados al envejecimiento.
