La investigación, publicada en la revista Nature Communications, encontró que las proteínas del reloj circadiano REV-ERBα (y REV-ERBβ) son reguladores clave de la reparación del ADN, específicamente a través de la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ).
"Los ritmos circadianos son cruciales para muchos aspectos de la fisiología humana, incluidos los ciclos de sueño-vigilia, la regulación hormonal y el metabolismo", dijo el autor principal Richard Schwartzentruber, estudiante graduado en el laboratorio del Dr. Joseph Takahashi, Charles E. y Susan T. de Northwestern. Harris Profesor del Departamento de Neurobiología y director del Centro de Sueño y Biología Circadiana.
"Nuestros hallazgos revelan una conexión completamente inesperada entre los ritmos circadianos y la respuesta del cuerpo a agentes que dañan el ADN, como la luz ultravioleta, que es la principal causa ambiental del cáncer de piel", afirmó.
Los ritmos circadianos son relojes biológicos internos que regulan muchos procesos fisiológicos y de comportamiento en ciclos de aproximadamente 24 horas. Las alteraciones de estos relojes internos causadas por la vida moderna, como el trabajo por turnos y el desfase horario, se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer en los seres humanos.
Durante más de 40 años, los investigadores han sabido que los ritmos circadianos alterados, en forma de mutaciones o función alterada de los genes del reloj circadiano, están asociados con deficiencias en la reparación del ADN y un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, las razones subyacentes no estaban claras.
"Nuestra investigación se inspiró inicialmente en la conexión entre los ritmos circadianos alterados y el cáncer", dijo Schwartzentruber. "Queríamos comprender cómo la pérdida de la función del reloj circadiano, específicamente de las proteínas REV-ERB, podría conducir a mayores niveles de daño en el ADN y promover la formación de cáncer de piel en modelos animales".
Para investigar esto, los investigadores utilizaron ratones con mutaciones específicas en el gen del reloj circadiano que imitan las condiciones observadas en los cánceres humanos. Descubrieron que los ratones que carecían de REV-ERBα o REV-ERBβ tenían una reparación deficiente del ADN y una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN, como la radiación ultravioleta (UV), que es una causa conocida de cáncer de piel.
Un análisis más detallado reveló que la disminución de la capacidad de reparación del ADN en ratones con deficiencia de REV-ERB se debía a la desregulación de la vía NHEJ, un sistema crítico en la célula que repara el ADN dañado.
Para comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a esta conexión, los investigadores aislaron y estudiaron células de la piel de los ratones. Utilizaron herramientas de imágenes avanzadas y técnicas de biología molecular para medir el daño y la reparación del ADN en estas células.
"Descubrimos que REV-ERBα se recluta específicamente en los sitios de daño del ADN en las células de la piel", dijo Schwartzentruber. "REV-ERBα parece desempeñar un papel esencial en la promoción del proceso de reparación del ADN en respuesta a agentes que lo dañan".
Los investigadores también validaron estos hallazgos en células de la piel humana, demostrando que la función de promoción de la reparación del ADN de las proteínas REV-ERB se conserva entre ratones y humanos.
"Nuestro estudio proporciona la primera evidencia molecular de que las proteínas REV-ERB son fundamentales para la reparación del ADN en la piel", dijo Schwartzentruber. "Creemos que esto podría explicar el vínculo entre la alteración de los ritmos circadianos y el mayor riesgo de cáncer observado en humanos".
Comprender el papel de las proteínas del reloj circadiano en la reparación del ADN podría conducir a nuevas estrategias para mitigar los efectos de los ritmos circadianos alterados o al desarrollo de fármacos que promuevan la reparación del ADN siguiendo el modelo de los REV-ERB.
"Estos hallazgos revelan una nueva e importante dimensión de la biología circadiana y sugieren posibles vías terapéuticas para promover la reparación del ADN y prevenir el cáncer de piel", afirmó Takahashi.
