La mayoría de la gente está familiarizada con la doble hélice del ADN. Su forma de escalera retorcida se forma porque los largos fragmentos de ADN que componen nuestro genoma son exactamente complementarios:cada adenina emparejada con una timina y cada citosina emparejada con una guanina. Las secuencias de estos cuatro nucleótidos contienen la información necesaria para construir las proteínas de nuestro cuerpo, pero también codifican su propia estructura de doble hélice.
Sin embargo, desde la década de 1980, los científicos han secuestrado estas reglas de emparejamiento para construir estructuras distintas a las dobles hélices. Este campo se llama nanotecnología del ADN, y su implementación más popular, el origami de ADN, permite a los investigadores doblar el ADN en cualquier forma, proporcionando un enfoque poderoso para construir dispositivos y máquinas a nanoescala.
El origami de ADN implica colocar un trozo largo de ADN, llamado andamio, junto con cientos de trozos cortos de ADN cuidadosamente seleccionados, llamados grapas, en un tubo de ensayo, y dejar que se doblen para formar la estructura diseñada.
La tecnología es notablemente eficiente y todo el proceso se lleva a cabo en un solo paso experimental. A pesar de la aparente simplicidad, el proceso es complejo y los científicos no tienen una imagen completa de lo que sucede durante el plegado. Los microscopios normales tienen dificultades para ver las estructuras de origami de ADN porque son muy pequeñas y pueden requerir que las estructuras estén unidas a una superficie.
Una forma de intentar comprender este proceso es mediante simulaciones por ordenador, utilizando un enfoque conocido como dinámica molecular. Los investigadores han intentado utilizar estas simulaciones en el pasado para comprender qué sucede cuando se pliegan las estructuras de origami de ADN. Sin embargo, los modelos existentes consideran cada nucleótido y los movimientos resultantes de la estructura en evolución a lo largo de miles de millones de pequeños pasos de tiempo. El proceso es exigente desde el punto de vista computacional, lo que limita el tamaño de las estructuras y el tiempo durante el cual se puede simular la dinámica.
Para superar este obstáculo, Gaurav Arya, profesor de ingeniería mecánica y ciencia de materiales en la Universidad de Duke, y su estudiante de doctorado Marcello Deluca están dando un paso atrás.
En lugar de simular cada nucleótido, desarrollaron un nuevo modelo que les permite capturar la dinámica de este proceso considerando únicamente el comportamiento de grupos de ocho nucleótidos. Esta simplificación significa que, si bien todavía pueden simular la estructura de miles de millones de pasos, cada uno de esos pasos puede ser mucho más grande y cada paso es más fácil de simular.
Utilizando este enfoque en un artículo publicado en línea el 8 de abril en Nature Communications , Arya y DeLuca han demostrado que pueden modelar la dinámica del plegado cientos de veces para origami de ADN de más de 8.000 nucleótidos de tamaño. El récord anterior para una sola simulación era 770.
"Nuestra técnica carece del detalle molecular de los modelos existentes, pero eso no es lo que buscamos aquí", dijo Arya. "Estamos interesados en la dinámica global de estructuras complejas enteras a medida que se autoensamblan".
Los resultados ya están revelando muchos conocimientos nuevos sobre la dinámica del plegado del origami. Por ejemplo, el estudio encontró que estas estructuras comienzan a parecerse mucho a las estructuras plegadas finales muy temprano en el proceso, pero tardan mucho tiempo en cristalizar en su forma final. El estudio también sugirió que un fenómeno llamado impulso de plegamiento, que es muy importante en el plegamiento de proteínas, también puede estar implicado en el plegamiento del origami.
Arya y DeLuca dicen que este enfoque podría eventualmente ayudar a cientos de otros grupos de investigación que trabajan en este campo a optimizar el plegado de sus estructuras. Al poder simular el resultado del plegado de un diseño muchas veces en un período corto, los científicos podrán predecir el producto final y realizar mejoras en su diseño antes de que tenga que comprarlo y doblarlo en el laboratorio.
También señalan que este enfoque de modelado podría ayudar a acelerar aplicaciones potenciales del origami de ADN, por ejemplo en la administración de fármacos, ya que proporciona una comprensión más completa de lo que está sucediendo.
"Se pueden diseñar dispositivos de origami de ADN para liberar automáticamente moléculas atrapadas una vez que se exponen a un entorno determinado, como los niveles más bajos de pH que se encuentran dentro de un tumor", dijo DeLuca.
"Pero un desafío importante para lograr que se apruebe algo como eso es una comprensión suficiente de estos dispositivos, incluido cómo se pliegan y liberan su carga. Si podemos pintar una mejor imagen, podría aliviar las preocupaciones regulatorias para este tipo de terapias".
Más información: Marcello DeLuca et al, Mecanismo de plegamiento del origami del ADN dilucidado mediante simulaciones mesoscópicas, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46998-y
Información de la revista: Comunicaciones sobre la naturaleza
Proporcionado por la Universidad de Duke
