Los GSDM suelen tener una estructura de dos dominios autoinhibida. La escisión proteolítica parece ser un mecanismo universal para la activación de todos los GSDM. Se desconoce si existen mecanismos de activación distintos de la escisión de proteasas para los GSDM.

En un estudio publicado en Science , investigadores dirigidos por el Prof. Ding Jingjin del Instituto de Biofísica de la Academia de Ciencias de China y el Prof. Shao Feng del Instituto Nacional de Ciencias Biológicas han revelado nuevos mecanismos para la activación independiente de la escisión de dos tipos de proteínas GSDM de eucariotas inferiores.

Mediante un extenso análisis de homología de secuencia, los investigadores identificaron por primera vez una proteína GSDM en el metazoo basal Trichoplax adhaerens (TrichoGSDM) que contiene solo un dominio formador de poros. La caracterización de TrichoGSDM purificado reveló que esta proteína GSDM existe en dos estados:monómero y homodímero, y solo la proteína monomérica tiene la capacidad de formar poros en los liposomas.

Los análisis estructurales y bioquímicos revelaron que el homodímero con enlaces disulfuro representa el estado autoinhibitorio de TrichoGSDM, que se activa al estado monomérico al reducir los enlaces disulfuro, oligomerizándose aún más y formando poros en la membrana celular para inducir la muerte celular similar a la piroptosis. Este novedoso mecanismo de activación, descubierto en TrichoGSDM, es el primero de su tipo en toda la familia GSDM.

Además, los investigadores se centraron en otro tipo de proteína GSDM de dominio exclusivo de formación de poros llamada RCD-1, que fue identificada recientemente en el hongo filamentoso Neurospora crassa. RCD-1 contiene dos proteínas homólogas, RCD-1-1 y RCD-1-2 en diferentes cepas, que regulan la muerte celular fúngica inducida por alorreconocimiento.

Descubrieron que las proteínas RCD-1 unidas a la membrana existen en un estado de reposo inactivo cuando se las deja solas. Sin embargo, cuando diferentes cepas se fusionan celularmente, las dos proteínas RCD-1 se encuentran y se ensamblan en un heterodímero mediante un reconocimiento intermolecular específico, formando además poros heterooligoméricos en la membrana celular para ejecutar una muerte celular similar a la piroptosis.

En este estudio, TrichoGSDM y RCD-1 representan dos tipos de GSDM de dominio exclusivo de formación de poros derivados de eucariotas simples y antiguos que utilizan distintos mecanismos de activación independientes de la escisión.

TrichoGSDM es un dímero autoinhibido unido por disulfuro y se activa mediante la reducción de los disulfuros, lo que sugiere una función de respuesta redox. La actividad de formación de poros en RCD-1 es estimulada por el heteroreconocimiento entre RCD-1-1 y RCD-1-2 de cepas de hongos genéticamente incomparables, lo que subyace a la muerte celular inducida por alorreconocimiento en N. crassa.

Los diversos mecanismos de activación sugieren que las proteínas GSDM pueden responder a una amplia gama de señales fisiológicas y participar en múltiples procesos biológicos. Además, estas proteínas GSDM de dominio exclusivo de formación de poros tienen el potencial de desarrollarse como herramientas novedosas para inducir la muerte celular independientemente de la escisión de la proteasa, facilitando la investigación básica y traslacional relacionada con la piroptosis.