La fuente de luz coherente Linac, o LCLS, que se encuentra en el Laboratorio Nacional del Acelerador SLAC del DOE en California, revela la dinámica estructural de átomos y moléculas a través de instantáneas de rayos X entregadas por un acelerador lineal en escalas de tiempo ultrarrápidas.

Con el lanzamiento el año pasado de la actualización LCLS-II, el número máximo de instantáneas aumentará de 120 pulsos por segundo a 1 millón de pulsos por segundo, proporcionando así una nueva y poderosa herramienta para la investigación científica. También significa que los investigadores producirán cantidades mucho mayores de datos para analizar.

Frontier, la supercomputadora científica más poderosa del mundo, se lanzó en 2022 en el Laboratorio Nacional Oak Ridge del DOE en Tennessee. Como el primer sistema de clase exaescala, capaz de realizar un quintillón o más de cálculos por segundo, ejecuta simulaciones de escala y resolución sin precedentes.

En el marco del IRI, un equipo de ORNL y SLAC está estableciendo un portal de datos que permitirá a Frontier procesar los resultados de los experimentos realizados por LCLS-II. Los científicos y usuarios de LCLS aprovecharán la potencia informática de ORNL para estudiar sus datos, realizar simulaciones e informar más rápidamente sus experimentos en curso, todo dentro de un marco perfecto.

Los desarrolladores detrás de este flujo de trabajo sinérgico pretenden convertirlo en una hoja de ruta para futuras colaboraciones científicas en las instalaciones del DOE y describen este flujo de trabajo en un artículo publicado en Current Opinion in Structural Biology. . Los autores incluyen a los investigadores Sandra Mous, Fred Poitevin y Mark Hunter de SLAC, y Dilip Asthagiri y Tom Beck de ORNL.

"Es realmente un período emocionante de rápido crecimiento simultáneo en instalaciones experimentales como LCLS-II y computación a exaescala con Frontier. Nuestro artículo resume los avances experimentales y de simulación recientes en estudios de dinámica biomolecular a nivel atómico y presenta una visión para integrar estos desarrollos. " dijo Beck, jefe de sección de Compromiso Científico en el Centro Nacional de Ciencias Computacionales del DOE en ORNL.

La colaboración germinó a través de discusiones entre Beck y Hunter sobre la misión mutua de sus laboratorios de abordar la ciencia "grande" y cómo aunar sus recursos.

"Tenemos estas increíbles supercomputadoras en línea, comenzando en ORNL, y el nuevo acelerador lineal superconductor de alta frecuencia de pulso en LCLS será transformador en términos de qué tipo de datos podremos recopilar. Es difícil capturar estos datos, pero ahora tenemos computación a una escala que puede realizar un seguimiento.

"Si se combinan estos dos, la visión que estamos tratando de mostrar es que esta combinación será transformadora para la biociencia y otras ciencias en el futuro", dijo Hunter, científico senior de LCLS y jefe de su Departamento de Ciencias Biológicas.

Cuando el LCLS original comenzó a funcionar en 2009, presentó una tecnología innovadora para estudiar las disposiciones atómicas de moléculas como proteínas o ácidos nucleicos:láseres de rayos X de electrones libres o XFEL. En comparación con métodos anteriores que utilizaban fuentes de luz de sincrotrón, los XFEL aumentan significativamente el brillo, por lo que se utilizan muchos más fotones de rayos X para sondear la muestra.

Además, estos rayos X se envían en forma de pulsos de luz láser que duran sólo unas pocas decenas de femtosegundos y que están mucho más comprimidos en el tiempo en comparación con otras fuentes de luz.

Aunque los rayos X proporcionan la resolución espacial para comprender dónde están los átomos en el espacio, también son radiación ionizante, por lo que son intrínsecamente perjudiciales para las mismas estructuras que los científicos están tratando de comprender. Cuanto más prolongada sea la exposición, más daño sufrirá la muestra.

"Históricamente, todas estas determinaciones de estructuras eran una carrera. ¿Puedes obtener la información que necesitas con una resolución espacial lo suficientemente alta como para darle sentido antes de degradar esa muestra con los rayos X hasta el punto en que ya no sea representativa? " dijo Hunter.

"LCLS ha hecho que todos los rayos X aparezcan más rápido de lo que la molécula puede reaccionar ante ellos, por lo que se ha roto la carrera entre recopilar información y dañar la estructura:la muestra no puede dañarse en el tiempo que tarda un solo LCLS llega el pulso."

Con la capacidad del LCLS-II de tomar rápidamente muchas más instantáneas de rayos X de una muestra, es posible que pueda capturar eventos raros que de otro modo no serían observables.

"Hay estados de vida corta muy importantes en biología, que desafortunadamente ahora no siempre capturamos debido a su vida limitada", dijo Mous, científico asociado de SLAC y autor principal del artículo del equipo.

"Pero con LCLS-II, es posible que podamos tomar muchas más instantáneas, lo que nos permitirá observar estos eventos raros y comprender mucho mejor la dinámica y el mecanismo de las biomoléculas".

En un experimento típico, el LCLS original podía transmitir 120 pulsos de rayos X por segundo a muestras, generando así alrededor de 120 imágenes por segundo (o de 1 a 10 gigabytes de datos de imágenes por segundo), todo lo cual era manejado por la infraestructura informática interna de SLAC. .

Con las capacidades ampliadas del nuevo acelerador lineal superconductor, potencialmente puede enviar 1 millón de pulsos de rayos X por segundo a muestras, creando así hasta 1 terabyte de datos de imágenes por segundo.

"Eso es al menos 1.000 veces más de lo que hacemos hoy, así que con la cantidad de datos que estamos acostumbrados a manejar durante la semana, ahora necesitamos hacerlo en una hora. Y ya no podemos hacerlo localmente. Habrá Habrá ráfagas en las que tendremos que enviar los datos a algún lugar donde realmente podamos estudiarlos; de lo contrario, los perderemos", afirmó Poitevin, científico de la división de Sistemas de Datos del LCLS.

Poitevin lidera el desarrollo de las herramientas computacionales para la infraestructura de datos de LCLS, incluida la interfaz de programación de aplicaciones para el nuevo portal de datos, que comenzó a probarse a principios de este año en la supercomputadora de generación anterior de ORNL, Summit.

Tanto Summit como Frontier son administrados por Oak Ridge Leadership Computing Facility, que es una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE ubicada en ORNL. Al proyecto se le asignó tiempo de computación en Summit a través del programa SummitPLUS del DOE, que extiende el funcionamiento de la supercomputadora hasta octubre de 2024 con 108 proyectos que cubren toda la gama de investigaciones científicas.

"Con las capacidades de alta tasa de repetición del nuevo acelerador lineal, los experimentos ahora se están llevando a cabo a un ritmo mucho más rápido. Necesitamos incorporar algunos comentarios que serán útiles para los usuarios, y no podemos darnos el lujo de esperar una semana. porque el experimento puede durar sólo unos pocos días", afirmó Poitevin.

"Necesitamos cerrar el círculo entre el análisis y el control del experimento. ¿Cómo llevamos los resultados de nuestro análisis a todo el país y luego recuperamos la información necesaria justo a tiempo para tomar las decisiones correctas?"

Ese es el punto del nuevo flujo de trabajo donde entran los científicos biomédicos computacionales Asthagiri y Beck. Como parte del grupo de Computación Avanzada para Ciencias de la Vida e Ingeniería de ORNL, Asthagiri se especializa en simulaciones biomoleculares.

La potencia informática de Frontier le permitirá desarrollar métodos computacionales con datos LCLS-II que permitirán enviar rápidamente información oportuna a los científicos de SLAC.

"La correspondencia casi uno a uno entre los experimentos XFEL y las simulaciones de dinámica molecular abre posibilidades interesantes", afirmó Asthagiri.

"Por ejemplo, las simulaciones proporcionan información sobre la respuesta de las macromoléculas a condiciones externas variables, y esto se puede probar en los experimentos. Del mismo modo, tratar de capturar los estados conformacionales observados experimentalmente puede informar los modelos de simulación".

LCLS-II se está poniendo en servicio actualmente, pero Hunter estima que las investigaciones biológicas del instrumento aumentarán en unos tres años y, mientras tanto, el equipo utilizará el portal de datos de ORNL para varios proyectos.

Con la capacidad enormemente mejorada de LCLS-II para capturar una variedad de movimientos moleculares y con el análisis de datos de Frontier, Hunter confía en el impacto del proyecto en la ciencia. Obtener nuevos conocimientos sobre la dinámica estructural de las proteínas puede acelerar el desarrollo de objetivos farmacológicos, por ejemplo, o conducir a la identificación de moléculas asociadas con una enfermedad que pueden tratarse con un fármaco en particular.

"Puede abrir una forma completamente nueva de intentar diseñar terapias. Cada punto temporal diferente de una biomolécula podría ser farmacológico de forma independiente si se entendiera cómo se ve esta molécula o se supiera qué está haciendo", dijo Hunter.

"O si se optara por la biología sintética o las aplicaciones bioindustriales, tal vez comprender algunas partes de las fluctuaciones de estas moléculas podría ayudarle a diseñar un mejor catalizador".

Lograr tales avances científicos requiere una estrecha integración entre instalaciones especializadas, y Hunter atribuye la cohesión de los equipos al IRI.

"Necesitamos que el IRI respalde esto para que esto suceda porque tales colaboraciones no funcionarán si todas las instalaciones hablan un idioma diferente. Y creo que lo que aporta el IRI es este lenguaje común que debemos construir", dijo.

Más información: Sandra Mous et al, Biología estructural en la era de los láseres de rayos X de electrones libres y la computación a exaescala, Opinión actual en biología estructural (2024). DOI:10.1016/j.sbi.2024.102808

Proporcionado por el Laboratorio Nacional de Oak Ridge