Los investigadores han desarrollado un nuevo antibiótico que redujo o eliminó las infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos en modelos de neumonía aguda y sepsis en ratones, al tiempo que preserva los microbios sanos en el intestino del ratón. El fármaco, llamado lolamicina, también previno infecciones secundarias por Clostridioides difficile, una infección bacteriana común y peligrosa asociada a los hospitales, y fue eficaz contra más de 130 cepas bacterianas multirresistentes en cultivos celulares.
Los hallazgos se detallan en la revista Nature. .
"La gente está empezando a darse cuenta de que los antibióticos que todos hemos estado tomando, que combaten las infecciones y, en algunos casos, salvan nuestras vidas, también están teniendo efectos nocivos en nosotros", dijo Paul, profesor de química de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. Hergenrother, quien dirigió el estudio con la ex estudiante de doctorado Kristen Muñoz.
"Están matando nuestras bacterias buenas mientras tratan la infección. Queríamos empezar a pensar en la próxima generación de antibióticos que podrían desarrollarse para matar las bacterias patógenas y no las beneficiosas".
Numerosos estudios han descubierto que las alteraciones del microbioma intestinal relacionadas con los antibióticos aumentan la vulnerabilidad a nuevas infecciones y están asociadas con problemas gastrointestinales, renales, hepáticos y de otro tipo.
"La mayoría de los antibióticos clínicamente aprobados sólo matan las bacterias grampositivas o matan tanto las bacterias grampositivas como las gramnegativas", afirmó Muñoz.
Las bacterias Gram positivas y Gram negativas difieren en la composición de sus paredes celulares. Las bacterias gramnegativas tienen una doble capa de protección, lo que las hace más difíciles de matar, afirmó Muñoz.
Los pocos medicamentos disponibles para combatir las infecciones por gramnegativos también matan otras bacterias gramnegativas potencialmente beneficiosas. Por ejemplo, la colistina, uno de los pocos antibióticos gramnegativos aprobados para uso clínico, puede causar diarrea asociada a C. difficile y colitis pseudomembranosa, una complicación potencialmente mortal. El fármaco también tiene efectos tóxicos en el hígado y los riñones y "por lo tanto, la colistina normalmente se utiliza sólo como antibiótico de último recurso", escribieron los investigadores.
Para abordar los numerosos problemas asociados con atacar indiscriminadamente a las bacterias gramnegativas, el equipo se centró en un conjunto de medicamentos desarrollados por la compañía farmacéutica AstraZeneca. Estos medicamentos inhiben el sistema Lol, un sistema de transporte de lipoproteínas exclusivo de las bacterias gramnegativas y genéticamente diferente en microbios patógenos y beneficiosos.
Estos fármacos no fueron eficaces contra las infecciones por gramnegativos a menos que los investigadores primero debilitaran las defensas bacterianas clave en el laboratorio. Pero debido a que estos antibióticos parecían discriminar entre bacterias gramnegativas beneficiosas y patógenas en experimentos de cultivo celular, eran candidatos prometedores para una mayor exploración, afirmó Hergenrother.
En una serie de experimentos, Muñoz diseñó variaciones estructurales de los inhibidores de Lol y evaluó su potencial para combatir bacterias gramnegativas y grampositivas en cultivos celulares.
Uno de los nuevos compuestos, la lolamicina, se dirigió selectivamente a algunas "cepas de laboratorio de patógenos gramnegativos, incluidas Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae", encontraron los investigadores. La lolamicina no tuvo ningún efecto detectable sobre las bacterias grampositivas en cultivos celulares. En dosis más altas, la lolamicina mató hasta el 90 % de los aislados clínicos de E. coli, K. pneumoniae y E. cloacae resistentes a múltiples fármacos.
Cuando se administró por vía oral a ratones con septicemia o neumonía resistente a los medicamentos, la lolamicina rescató al 100 % de los ratones con septicemia y al 70 % de los ratones con neumonía, informó el equipo.
Se realizó un extenso trabajo para determinar el efecto de la lolamicina en el microbioma intestinal.
"El microbioma del ratón es una buena herramienta para modelar infecciones humanas porque los microbiomas intestinales humanos y de ratón son muy similares", dijo Muñoz. "Los estudios han demostrado que los antibióticos que causan disbiosis intestinal en ratones tienen un efecto similar en los humanos."
El equipo descubrió que el tratamiento con los antibióticos estándar amoxicilina y clindamicina provocó cambios dramáticos en la estructura general de las poblaciones bacterianas en el intestino del ratón, disminuyendo la abundancia de varios grupos microbianos beneficiosos.
"Por el contrario, la lolamicina no provocó ningún cambio drástico en la composición taxonómica durante el transcurso del tratamiento de tres días o los siguientes 28 días de recuperación", escribieron los investigadores.
Se necesitan muchos más años de investigación para ampliar los hallazgos, afirmó Hergenrother. La lolamicina u otros compuestos similares deben probarse contra más cepas bacterianas y deben realizarse estudios toxicológicos detallados. Cualquier nuevo antibiótico también debe evaluarse para determinar qué tan rápido induce resistencia a los medicamentos, un problema que surge tarde o temprano en las bacterias tratadas con antibióticos.
El estudio es una prueba de concepto de que se pueden desarrollar antibióticos que matan un microbio patógeno y al mismo tiempo preservan las bacterias beneficiosas en el intestino para las infecciones por gramnegativos, algunas de las infecciones más difíciles de tratar, afirmó Hergenrother.
Más información: Paul Hergenrother, un antibiótico gramnegativo selectivo que protege el microbioma intestinal, Naturaleza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07502-0. www.nature.com/articles/s41586-024-07502-0
Información de la revista: Naturaleza
Proporcionado por la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign
