Gracias a los avances en genómica en las últimas décadas, los investigadores ahora conocen las mutaciones genéticas responsables de muchas enfermedades. Sin embargo, los investigadores a menudo aún no saben cómo la mutación conduce a la enfermedad, qué cambia dentro de las células para causar síntomas. Descubrir esta pieza faltante, el mecanismo de la enfermedad, no solo mejora la comprensión de la enfermedad, sino que puede ser esencial para desarrollar un tratamiento o prevención. Por ejemplo, si los investigadores saben que una mutación conduce a la creación de una proteína defectuosa y que la acumulación de esta proteína defectuosa causa la enfermedad, entonces pueden diseñar fármacos que conduzcan a la destrucción de la proteína.

Los investigadores del laboratorio del miembro del Instituto Whitehead, Richard Young, han estado estudiando un proceso llamado condensación biomolecular que ayuda a organizar dónde terminan las moléculas en las células, y sospecharon que la interrupción de este proceso podría ser un mecanismo común de enfermedad subestimado. Los condensados ​​son estructuras que se forman cuando muchas moléculas se entrelazan sin apretar para crear una gota que se separa del resto del contenido de la celda, como una gota de aceite suspendida en agua. La última investigación del laboratorio Young, publicada en Developmental Cell el 8 de julio, sugiere que la interrupción de los condensados ​​es de hecho generalizada en todos los tipos de enfermedades en todo el cuerpo. El documento proporciona a los investigadores un catálogo de casos probables. Esperan que este catálogo se utilice para comprender mejor las enfermedades en las que los condensados ​​juegan un papel y, en última instancia, para desarrollar nuevas terapias para esas enfermedades.

Creciente conocimiento de la biología del condensado

Solo ciertas moléculas (algunas proteínas y ARN) forman condensados, porque contienen regiones que son capaces de unirse de forma flexible. La mayoría de las proteínas tienen regiones que se unen con mucha fuerza solo a moléculas específicas, como una llave que encaja firmemente en una cerradura. En cambio, las proteínas formadoras de condensados ​​tienden a hacer muchas conexiones sueltas y menos específicas entre sí, entrelazándose en altas concentraciones hasta que crean una gota. Las células usan condensados ​​para reunir moléculas donde se necesitan dentro de la célula; por ejemplo, las moléculas necesarias para transcribir genes pueden formar condensados ​​cerca de esos genes.

Los investigadores de condensados, incluido Young, quien también es profesor de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, han demostrado en los últimos años que los condensados ​​juegan un papel en muchos procesos celulares importantes. También se ha demostrado que la interrupción del condensado ocurre en un número pequeño pero creciente de enfermedades, en particular, trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, cuando los investigadores buscan mecanismos de enfermedades, a menudo no se considera la interrupción del condensado. Dada la frecuencia con la que los condensados ​​desempeñan un papel en la biología saludable, los investigadores del laboratorio Young sospecharon que su interrupción podría ser común en las enfermedades. El postdoctorado en el laboratorio Young y coautor Salman Banani, quien también es patólogo en el Brigham and Women's Hospital, comenzó a sospechar tanto durante su capacitación clínica, mientras observaba datos de secuenciación genética para pacientes con cáncer.

"El objetivo era evaluar la relevancia clínica de las mutaciones en los genomas de los tumores y cómo eso podría afectar la atención de cada paciente. Me di cuenta de que muchas de las mutaciones que estaba examinando afectaban sospechosamente a regiones de la proteína que pensé que podrían estar involucradas en la condensación", dice Banani. "Eso me llevó a preguntarme con qué frecuencia las mutaciones de enfermedades humanas afectan las regiones de formación de condensación, si habíamos pasado por alto una causa potencialmente generalizada de enfermedad humana y si los patólogos deberían considerar las propiedades de condensación en cualquiera de nuestras evaluaciones de mutaciones".

Cuando Banani se unió al laboratorio de Young, la posible importancia clínica de las mutaciones en las proteínas formadoras de condensados ​​estaba fresca en su mente. Los estudiantes de posgrado en el laboratorio de Young y los coautores del artículo Lena Afeyan y Susana Wilson Hawken, que habían estado estudiando cómo interactúan los medicamentos con los condensados, también estaban ansiosos por abordar la cuestión de en qué medida los condensados ​​contribuyen a la enfermedad.

Condensados ​​y enfermedades

Los investigadores compilaron una lista de proteínas que se cree que forman condensados ​​y mapearon las ubicaciones de las regiones formadoras de condensados ​​dentro de cada proteína. También hicieron una lista de mutaciones genéticas que se sabe que causan o contribuyen a una amplia variedad de enfermedades, incluidas enfermedades en las que una mutación en un solo gen es responsable de la enfermedad y varios tipos de cáncer. A continuación, los investigadores asignaron cada mutación a la parte de cada proteína a la que afecta. A partir de este trabajo, crearon una lista de mutaciones causantes de enfermedades que ocurren dentro de las regiones de formación de condensados ​​de las proteínas. Supusieron que estas mutaciones probablemente afectarían la capacidad de las proteínas para formar condensados.

Los investigadores terminaron con un catálogo de más de 36 000 mutaciones causantes de enfermedades, que afectan a más de 1000 proteínas, que probablemente alteran los condensados. Las mutaciones en el catálogo contribuyen a más de 1700 enfermedades, incluidos más de 550 cánceres, que afectan colectivamente a todas las partes del cuerpo. Ahora, esperan los investigadores, las personas que estudian esas enfermedades pueden usar su catálogo como punto de partida para probar si la interrupción del condensado puede ser, de hecho, un mecanismo subyacente a la enfermedad. Esto, a su vez, puede brindar oportunidades para desarrollar terapias dirigidas a los condensados.

"Si ahora sabemos que una mutación afecta a una proteína que probablemente reside en un condensado, podemos probar en las células para ver si la mutación afecta a los condensados ​​y cómo, y si este efecto es relevante para la enfermedad subyacente", dice Wilson Hawken. "Entonces podríamos probar un panel de medicamentos para ver si podemos rescatar la formación normal de condensado y si esta sería una buena manera de tratar esa enfermedad en particular".

Los investigadores probaron una muestra de las proteínas y mutaciones de su catálogo para verificar que el catálogo es un buen predictor de mutaciones que interrumpen los condensados. Seleccionaron trece proteínas que pueden formar condensados ​​en células madre embrionarias de ratón e introdujeron mutaciones relevantes que causan enfermedades en las proteínas dentro de esas células. De las quince mutaciones que introdujeron, trece condensados ​​interrumpidos; esta alta tasa de interrupción sugiere que el catálogo es una poderosa herramienta predictiva.

Curiosamente, diferentes mutaciones interrumpieron los condensados ​​de diferentes maneras. El efecto más común fue la reducción de la capacidad de las proteínas para unirse a los condensados. Sin embargo, una mutación aumentó la capacidad de las proteínas para unirse a los condensados, y otra afectó el lugar donde los condensados ​​terminaron en las células:en toda la célula en lugar de estar contenidos dentro del núcleo. Será importante determinar la forma específica en que una mutación afecta los condensados ​​para comprender los mecanismos de la enfermedad y desarrollar fármacos para revertir los efectos de la mutación.

"Este catálogo es un gran punto de partida para hacer muchas preguntas sobre la desregulación del condensado como mecanismo de enfermedad, como ¿cómo afectan los cambios en las propiedades de los condensados ​​los procesos celulares que ocurren en estos condensados? Nosotros y otros creemos que los condensados ​​podrían tener profundas implicaciones para desarrollo de enfermedades y fármacos, tal como lo han hecho en biología molecular básica, y nuestra esperanza con este catálogo es que podamos reducir la barrera de entrada para que muchos más investigadores de enfermedades comiencen a estudiarlas", dice Afeyan.

Los investigadores esperan que su catálogo resulte útil en la investigación de otros, y también esperan que genere conciencia sobre la probable omnipresencia de la desregulación del condensado en las enfermedades, incluso más allá de las instancias del catálogo.

"Probablemente hay muchos casos que no están cubiertos por el catálogo, como cuando la mutación no afecta directamente a la proteína formadora de condensado, sino que afecta a uno de sus reguladores", dice Young. "Creo que solo estamos viendo la punta del iceberg en términos de la prevalencia de la desregulación del condensado en la enfermedad. Mi visión para el futuro es que los investigadores considerarán un modelo condensado entre los modelos convencionales al buscar el posible mecanismo subyacente de la enfermedad de cualquier mutación."