El sistema inmunitario humano es una red compleja de órganos, células y proteínas que defienden al cuerpo contra infecciones y enfermedades. Si bien nuestros cuerpos trabajan constantemente para garantizar que las infecciones invasoras no rompan las defensas, los virus están trabajando igual de duro para obligar a nuestro sistema inmunológico a permitir el acceso y permanecer inactivo.

Un equipo de investigadores del Departamento de Ciencias Biológicas y el Instituto de Biofísica Molecular de la Universidad Estatal de Florida ha descubierto un mecanismo que utiliza un virus que causa cáncer para evadir las respuestas del sistema inmunitario que normalmente desencadenarían respuestas antivirales y supresión del virus.

El trabajo del grupo, publicado este mes en Proceedings of the National Academy of Sciences , revela detalles clave que ayudarán a profundizar nuestra comprensión de cómo los virus evaden eficazmente las respuestas inmunitarias, que también impulsan el desarrollo y el crecimiento de tumores.

"El sistema inmunitario humano normalmente es muy eficaz en el reconocimiento de la infección viral y el posterior lanzamiento de defensas antivirales", dijo el profesor asistente de Ciencias Biológicas Qian Yin. "Los sensores inmunitarios del huésped pueden detectar el ARN y el ADN virales para desencadenar potentes respuestas inmunitarias antivirales. Por lo tanto, para que los virus establezcan la infección y persistan en el huésped, los virus han desarrollado mecanismos elaborados para evadir estas respuestas inmunitarias del huésped. Nuestro trabajo es particularmente interesado en cómo se logra esta evasión".

La enzima GMP-AMP sintasa cíclica, o cGAS, es uno de los sensores inmunes del huésped más críticos. Detecta el ADN viral y se une al ADN de doble cadena para iniciar respuestas antivirales y proinflamatorias que detienen al invasor en seco o reducen su eficacia. Debido a que cGAS actúa como un guardián del sistema inmunitario del cuerpo, es el objetivo principal de muchas infecciones virales, incluido el herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi, o KSHV, uno de los siete virus conocidos que en conjunto causan alrededor del 15 por ciento de los cánceres humanos.

El KSHV causa varios tipos de cáncer, con mayor frecuencia en personas inmunodeprimidas:el sarcoma de Kaposi afecta el revestimiento de los vasos sanguíneos y linfáticos; el linfoma de efusión primaria provoca la acumulación de líquido en los tejidos que recubren las cavidades torácica y abdominal; y un subconjunto de la enfermedad multicéntrica de Castleman, un trastorno poco común que causa un crecimiento excesivo de células dentro de los ganglios linfáticos del cuerpo.

En 2015, el profesor de Ciencias Biológicas Fanxiu Zhu, que se especializa en la investigación de KSHV, y su laboratorio descubrieron una proteína KSHV como el primer inhibidor viral de cGAS. Llamaron a esta proteína KicGAS.

"Si bien investigaciones anteriores mostraron que esta proteína KSHV inhibe la actividad enzimática de cGAS, aún no está claro cómo hace su trabajo", dijo Zhu, uno de los coautores de este estudio. "Nuestro trabajo actual resolvió la estructura cristalina de esta proteína. Las unidades repetitivas simples de la proteína viral forman una cadena polimérica larga, lo que explica cómo se une al ADN de manera más eficiente y proporciona información sobre su inhibición competitiva de la actividad de cGAS. La naturaleza polimérica inesperada de esta proteína viral la separa de otros parientes virales conocidos, lo que también sugiere una coevolución entre los virus y sus huéspedes".

La enzima cGAS y sus señales transmitidas son cruciales no solo para la inmunidad antiviral sino también para la inmunidad a los tumores.

"Descubrir los mecanismos subyacentes por los que KSHV inhibe cGAS es esencial para comprender cómo los virus causan cánceres humanos y cómo la evasión de las respuestas inmunitarias del huésped contribuye al desarrollo de tumores", dijo la académica postdoctoral Debipreeta Bhowmik, otra coautora del estudio. "Las células cancerosas generalmente replican activamente su ADN con un sistema de control de calidad menos rígido, y ahora se sabe que el ADN anormal de las células cancerosas es detectado por cGAS en las células inmunitarias para activar la inmunidad antitumoral y destruir las células cancerosas".

Es concebible que si cGAS se activa y los virus no lo evaden, el KSHV no puede infectar al huésped de manera efectiva debido a la inmunidad antiviral mediada por cGAS, que evita que se desarrolle el tumor del sarcoma de Kaposi, explicó Bhowmik. + Explora más

Mecanismo molecular de la palmitoilación de cGAS mediada por ZDHHC18 en la inhibición de la inmunidad innata