Investigadores del Centro Rudolf Virchow de la Universidad de Würzburg han revelado las estructuras cristalinas de UBA6 en complejo con ATP o la proteína FAT10 similar a la ubiquitina. Estos resultados proporcionan la base para estudiar las funciones individuales de UBA6 hacia la unión de ubiquitina o FAT10 a proteínas objetivo y las vías celulares aguas abajo con posibles implicaciones para la etiología de ciertos tumores. Este estudio fue publicado en la revista Nature Communications .

La ubiquitilación de proteínas diana es una de las modificaciones postraduccionales más importantes y juega un papel esencial en numerosos procesos celulares. La ubiquitilación se lleva a cabo mediante una cascada enzimática secuencial de enzimas activadoras de E1, enzimas conjugadoras de E2 y enzimas ligadoras de E3. Durante muchos años se pensó que la UBA1 era la única enzima E1 que activaba la ubiquitina, hasta que en 2007 se descubrió una segunda enzima activadora de la ubiquitina:la UBA6.

Un objetivo potencial para el desarrollo de fármacos

UBA6 solo está presente en vertebrados y erizos de mar. Curiosamente, UBA6 es una enzima E1 inusual, ya que activa tanto la ubiquitina como la proteína similar a la ubiquitina (Ubl) FAT10. Debido a su rango restringido de eventos de ubiquitilación, en comparación con la acción de la enzima genérica activadora de la ubiquitina UBA1, y al ser el único E1 que cataliza la unión a FAT10, se considera que UBA6 es un posible objetivo farmacológico. Para explorar más a fondo la inhibición dirigida de UAB6, es esencial comprender su doble especificidad e identificar variantes de la enzima que estén alteradas en la activación de ubiquitina o FAT10.

El grupo de investigación del profesor Hermann Schindelin del Centro Rudolf Virchow de la Universidad de Würzburg informa sobre las primeras estructuras de UBA6, en complejo con ATP o FAT10. Curiosamente, sus estudios estructurales y de modelado también revelaron cómo UBA6 permite el reconocimiento dual de ubiquitina y FAT10. Otro hallazgo clave es la identificación de variantes de UBA6 que suprimen selectivamente la activación de ubiquitina o FAT10. "Estos resultados proporcionan la base para estudiar los roles individuales que UBA6 está desempeñando en la activación de la ubiquitina o FAT10 en las vías celulares aguas abajo", dice Schindelin.

Enredado en diversas enfermedades

Dado que la ubiquitilación y la FAT10ilación están involucradas en múltiples procesos celulares, no sorprende que el mal funcionamiento de uno o más componentes de este sistema conduzca a una variedad de enfermedades. Se informó que la degradación proteasomal mediada por UBA6 está involucrada en estados fisiológicos y fisiopatológicos asociados al cerebro en ratones. Curiosamente, se descubrió que UBA6 estaba sobreexpresado en cerebros humanos de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La proteína supresora de tumores p53 es un sustrato de FAT10 y se observó que la regulación negativa doble de FAT10 y p53 es crítica en el control de la tumorigénesis, lo cual está en consonancia con la sobreexpresión de FAT10 en muchos tipos de células cancerosas.

Si bien las predicciones sobre la orientación de la ubiquitina en el complejo con UBA6 podrían generarse fácilmente sobre la base de la estructura del complejo UBA6-ATP y las estructuras UBA1-Ub disponibles, parecía imposible predecir cómo FAT10 y, en particular, su dominio N-terminal ( NTD) interactuaría con UBA6. Por lo tanto, la determinación de la estructura del cocristal UBA6-FAT10 fue un paso crucial. Con base en las estructuras derivadas experimentalmente y el complejo modelo UBA6-ubiquitina, se identificó un interruptor de selectividad que condujo al posterior descubrimiento de variantes de UBA6 que eliminan selectivamente la activación de cualquiera de los modificadores.

Se necesitan estudios futuros de UBA6 con mutantes con deterioro selectivo para investigar posibles vínculos entre la ubiquitilación catalizada por UBA6 y la FAT10ylation en el contexto del cáncer. "Si se pueden establecer relaciones causales, se llevará a cabo la inhibición dirigida de UBA6 mediante enfoques de detección enzimáticos e in silico", explica Schindelin. "Con el conjunto de mutans que alteran selectivamente la ubiquitilación o FAT10ylation, investigaremos el deterioro selectivo de cualquiera de los dos procesos en experimentos basados ​​en células con un enfoque particular en las células cancerosas". + Explora más

El equipo analiza con éxito la estructura de la proteína FAT10 hacia una posible terapia contra el cáncer