Detalles estructurales del complejo pasarela/anillo. A, B La columna vertebral de la puerta de enlace (magenta). A Los residuos de aminoácidos básicos (azul, barra) y ácidos (rojo, barra) de la puerta de enlace (residuos 564–592, magenta) de la estructura ABCA1 determinados por crio-EM. Los tres residuos de aminoácidos en la puerta de enlace que se sabe que están mutados en la enfermedad de Tangier (cuatro mutaciones puntuales en total) se muestran en el modo de relleno de espacios. B La molécula POPC (palo amarillo) forma puentes salinos con los residuos D571 y K568 (rojo y azul que llenan el espacio, respectivamente) en el marco de 1,9 µs durante el modelado de dinámica molecular de grano grueso (CGMD) de ABCA1 no mutado. Todas las cadenas laterales excepto los residuos D571 y K568 son barra magenta. C El complejo de puerta de enlace (magenta)/anillo (cian). Los residuos del túnel hidrofóbico alargado que se encuentran dentro de 10 Å de cualquier residuo de entrada forman el dominio anular (residuos 69, 71–80, 363 y 368–379). D El anillo (cian) visto desde el lado opuesto a la cavidad transmembrana que mira hacia afuera. Observe el pequeño orificio (residuos 73–75, 77, 78, 371, 375, de color blanco) en el medio del anillo a través del cual se ven los residuos de color magenta de la puerta de entrada en el lado opuesto. E La base del anillo (D) giró 180° alrededor del eje y para mostrar la entrada. La vista es desde la cavidad transmembrana que mira hacia afuera. F Representación del anillo con la puerta de entrada eliminada para mostrar el orificio del anillo. G La composición de aminoácidos del complejo puerta de entrada/anillo. residuos ácidos, rosa; residuos básicos, azul; residuos aromáticos, magenta; residuos hidrófobos, naranja; prolinas, amarillas; residuos neutros, verde; glicinas, blanco. Crédito:Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI:10.1038/s41467-022-32437-3
Un nuevo modelo sugiere que una proteína involucrada en la generación de lipoproteínas de alta densidad (HDL) funciona de manera diferente a lo que se pensaba anteriormente.
El HDL se conoce como el "colesterol bueno" porque aleja la grasa y el colesterol de las paredes arteriales y puede ayudar a prevenir o reducir la aterosclerosis y la enfermedad coronaria.
Jere Segrest, MD, Ph.D., profesor de Medicina en la División de Medicina Cardiovascular, y sus colegas utilizaron simulación por computadora y estudios de cultivo celular para explorar cómo la proteína ABCA1 transporta moléculas grasas desde la membrana plasmática de la célula hasta HDL. Los investigadores informaron en la revista Nature Communications que ABCA1 extrae fosfolípidos de la superficie externa de la membrana plasmática, en lugar de la superficie interna como se pensaba anteriormente.
"Nuestro modelo de ABCA1 como transportador de lípidos extracelular sugiere un mecanismo de transporte único que difiere sustancialmente de los mecanismos descritos para otros miembros de esta familia de transportadores", dijo Segrest. "Este sorprendente hallazgo destaca la notable diversidad en el transporte de sustratos dentro de la superfamilia de transportadores ABCA.
"Estos conocimientos sobre el mecanismo del transporte de ABCA1 son importantes porque apuntan hacia vías potenciales para promover la salida de colesterol y fosfolípidos dependientes de ABCA1 de los macrófagos cargados de éster de colesterilo, que desempeñan funciones clave en todas las etapas del desarrollo de la lesión aterosclerótica", agregó Segrest. /P>
Hyun Song, Ph.D., profesor asistente de investigación de Medicina, usó simulaciones dinámicas moleculares dirigidas y de grano grueso para mostrar que un dominio de "puerta de enlace" de ABCA1 elimina los fosfolípidos del lado externo de la membrana y los pasa a través de un anillo en forma de anillo. dominio "anular" en un túnel revestido de grasa (hidrofóbico).
Los colaboradores Chongren Tang, Ph.D., y Jay Heinecke, MD, de la Universidad de Washington, Seattle, diseñaron mutaciones en los dominios de entrada y anillo del transportador ABCA1 y descubrieron que las mutaciones inhibían fuertemente la exportación de lípidos por parte de ABCA1 sin afectar la célula transportadora. -Expresión superficial. Las estatinas pueden usarse para tratar el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) asociado con una expresión más baja de ABCA1
