Por primera vez, los científicos podrán probar terapias para un grupo de enfermedades neurodegenerativas raras que afectan a bebés y niños pequeños, gracias a un nuevo modelo de investigación creado por científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison. Sus resultados se publican en Proceedings of the National Academy of Sciences .

Las paraplejías espásticas hereditarias (PAH) son un grupo de enfermedades neurodegenerativas causadas por mutaciones genéticas. Hacen que decenas de miles de niños desarrollen un aumento del tono muscular en las extremidades inferiores, lo que provoca debilidad en las piernas y, en última instancia, afecta su capacidad para gatear o caminar.

"Los niños de seis meses de edad que tienen estas mutaciones comienzan a mostrar signos de enfermedad", dice Anjon Audhya, profesor del Departamento de Química Biomolecular de la UW-Madison. "Entre los dos y los cinco años de edad, estos niños quedan en silla de ruedas y, lamentablemente, nunca podrán caminar".

Audhya explica que muchos científicos no han investigado las paraplejias espásticas porque no ha habido un buen modelo para estudiar los orígenes de la enfermedad o probar la terapéutica. Los modelos de ratón anteriores no han funcionado porque las vías neuronales que transportan información relacionada con el movimiento por todo el cuerpo parecen ser demasiado diferentes de las de los humanos, y los investigadores aún no han llevado a cabo ensayos clínicos en humanos.

Audhya trabajó con un equipo interdisciplinario de investigadores de UW-Madison para estudiar una mutación específica que causa HSP en niños pequeños. Luego usaron lo que aprendieron para crear un mejor modelo en ratas.

La mutación que eligieron los investigadores funciona en una proteína llamada gen fusionado con Trk, o TFG. Las proteínas TFG saludables funcionan dentro de las células nerviosas, o neuronas, para transportar otras proteínas de una parte de la célula a otra. El trabajo de una neurona es transportar mensajes en forma de señales eléctricas entre el cerebro y el resto del cuerpo.

Las proteínas que dependen del TFG para su transporte mantienen sanas estas vías neuronales, ayudando a gestionar qué señales eléctricas envía el cerebro al cuerpo y cuáles inhibir. Al equilibrar los niveles correctos de estimulación, las neuronas pueden dirigir movimientos como contraer los músculos de las piernas involucrados en caminar.

En niños pequeños con una mutación en su gen TFG, las proteínas neuronales no se mueven a través de sus células nerviosas de manera eficiente. Audhya dice que esto puede crear un desequilibrio en la estimulación eléctrica que permite enviar una gran cantidad de señales eléctricas a las extremidades inferiores, lo que resulta en un tono muscular elevado. Con el tiempo, el tono muscular excesivo conduce a una pérdida de la función motora.

"Puedes imaginarte si extiendes la pierna con mucha fuerza y ​​pones toda tu energía en flexionar ese músculo, es realmente difícil moverlo", dice Audhya, quien también es decano asociado principal de investigación básica, biotecnología y estudios de posgrado en la Facultad de Medicina y Salud Pública de la UW.

En busca de un modelo viable, los investigadores recurrieron a las ratas para ayudar a estos niños. El equipo usó la tecnología de edición de genes CRISPR para crear en embriones de rata las mutaciones que conducen a HSP. Esto les permitió estudiar cómo progresa la enfermedad desde el desarrollo temprano y monitorear la progresión de los síntomas después del nacimiento.

Las vías neuronales de las ratas no solo son más cercanas a las de los humanos, sino que los investigadores observaron que los síntomas se desarrollaron de manera similar en las ratas a los observados en los niños con HSP. También sucedió en una escala de tiempo lo suficientemente rápida como para que los científicos puedan probar fácilmente la viabilidad de las terapias potenciales.

"El ejercicio ha sido la única terapia que existe para estos pacientes, y eso es realmente insatisfactorio", dice Audhya. "Creo que hemos dado un gran paso adelante al tener un modelo en el que puedes probar diferentes hipótesis. Desde mi punto de vista, eso es importante".

Los intrincados detalles involucrados en la química biomolecular pueden parecer mundanos para algunos, pero la ciencia básica como esta fascina a Audhya. No fue hasta que se puso en contacto con pacientes que tenían HSP, que entendió completamente el impacto potencial que su trabajo podría tener.

"Estas son poblaciones que están desatendidas. No es probable que una compañía farmacéutica gaste grandes recursos para una población afectada que es tan pequeña. En cambio, se centrará en enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson", dice. "Entonces, sentí que aquí hay una enfermedad que se pasa por alto en general, en la que se invierte poco, y esta es un área en la que podemos tener un impacto".

Audhya dijo que espera que este nuevo modelo inspire a más científicos a estudiar las HSP para mejorar la comprensión del desarrollo de la enfermedad y, finalmente, mejorar el acceso a la terapia que ayudará a los niños que viven con ella. + Explora más

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