Gracias a las nuevas vacunas de ARN, los humanos hemos podido protegernos increíblemente rápido de nuevos virus como el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. Estas vacunas insertan una pieza de material genético efímero en las células del cuerpo, que luego leen su código y producen una proteína específica, en este caso, "picos" reveladores que tachonan el exterior del coronavirus, preparando el sistema inmunológico para luchar contra futuros invasores. .

La técnica es efectiva y prometedora para todo tipo de terapias, dice Eerik Kaseniit, Ph.D. estudiante de bioingeniería en Stanford. Sin embargo, por el momento, este tipo de terapias de ARN no pueden centrarse en células específicas. Una vez inyectados en el cuerpo, producen indiscriminadamente la proteína codificada en cada célula en la que ingresan. Si desea usarlos para tratar solo un tipo de célula, como las que se encuentran dentro de un tumor canceroso, necesitará algo más preciso.

Kaseniit y su asesor, el profesor asistente de ingeniería química Xiaojing Gao, pueden haber encontrado una manera de hacer esto posible. Han creado una nueva herramienta llamada "sensor" de ARN, una hebra de ARN fabricada en laboratorio que revela su contenido solo cuando ingresa a tejidos particulares dentro del cuerpo. El método es tan exacto que puede ubicarse tanto en los tipos de células como en los estados de las células, activándose solo cuando su célula objetivo está creando un determinado ARN, dice Gao. La pareja publicó sus hallazgos el 5 de octubre en la revista Nature Biotechnology .

"Por primera vez, puedes hacer que solo las células de interés produzcan una proteína directamente en circunstancias muy específicas", agrega Gao. "Ese tipo de precisión simplemente no era posible antes". La proteína producida podría ser un antígeno, una sustancia extraña que provoca una respuesta inmunitaria, como en el caso de las vacunas, una enzima que restablece la función de una célula rota, una proteína fluorescente que se puede usar para rastrear células específicas en un estudio de investigación, o una proteína que desencadena la muerte celular para eliminar células patógenas o no deseadas, entre otras posibilidades.

Aprovechando el sistema inmunológico

El nuevo sistema de la pareja, denominado RADAR, se compone esencialmente de dos secciones:una región de "sensor" que se adhiere a ARN específicos dentro del cuerpo y una región de "carga útil" que una célula leerá y convertirá en una proteína. Las dos secciones están separadas por un codón de parada, una parte de la secuencia de ARN que hace que una parte del código genético de RADAR sea inaccesible.

Si la región del sensor de RADAR se adhiere con éxito a su objetivo, el codón de parada desaparecerá, haciendo que la región restante, su "carga útil", sea legible de repente. En teoría, esta carga útil podría contener instrucciones para producir cualquier proteína, en cualquier tipo de célula, en cualquier momento.

El proceso se lleva a cabo gracias a un conjunto existente de enzimas llamadas ADAR (adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN), un subproducto de una carrera armamentista viral en curso que se ha desatado en el cuerpo humano durante milenios, dice Gao.

Algunos virus, como el SARS-CoV-2, la gripe y el norovirus, son solo una cubierta de proteína con ARN anidado en su interior. En el proceso de replicación, estos virus crean tramos muy largos de ARN de doble cadena. Dado que los virus pueden tener efectos devastadores en el cuerpo, nuestro sistema inmunitario ha aprendido gradualmente a ver esos ARN de doble cadena como una amenaza y los apagará rápidamente.

"Es una especie de señal de peligro:si una célula ve ARN de doble cadena, inmediatamente se asusta", dice Kaseniit.

Sin embargo, en un extraño giro de la evolución, nuestros propios cuerpos también producen ARN de doble cadena. A medida que los virus nos han atacado durante milenios, excavando en nuestras células y jugando con nuestra maquinaria genética, algunos de sus genes han sido absorbidos e incorporados a nuestro ADN. (Eso no es una casualidad:ha sucedido tantas veces en el pasado que hoy en día el genoma humano es casi un 8 % de virus).

Para resolver este problema, ADAR evolucionó como una especie de sistema de "prueba", una forma en que el cuerpo puede saber si una pieza de ARN de doble cadena es amiga o enemiga. Si encuentra uno creado por nuestro propio genoma, ADAR lo edita levemente para que parezca menos amenazador, lo que hace que se abran agujeros o espacios entre los dos hilos, como quitar algunos puntos en el medio de una costura de tela. El sistema inmunitario, que tiene peces más grandes que freír, ignora rápidamente este ARN de aspecto andrajoso y continúa luchando contra el verdadero enemigo.

RADAR se aprovecha de ese mecanismo. Cuando su módulo "sensor" se adhiere a una molécula objetivo específica (otra pieza de ARN), ADAR ve el par de doble cadena resultante como una variedad amistosa e inofensiva y lo edita fielmente para que el sistema inmunitario lo ignore. En el proceso, borra la pequeña señal molecular de "alto" que los investigadores construyeron en el medio de la cadena de ARN. Una vez eliminada, la sección de carga útil de RADAR es visible para la célula y el código que contiene se convierte en una proteína.

Potencial para nuevas terapias programables

En este momento, Kaseniit, Gao y sus colaboradores todavía están probando RADAR en una variedad de entornos, pero los resultados parecen prometedores. Con los coautores, la profesora asociada de ingeniería química Elizabeth Sattely y los posdoctorados Diego Wengier y Will Cody, incluso lo probaron en plantas, que naturalmente no tienen sistemas ADAR, pero después de agregar enzimas ADAR a la mezcla, pudieron obtener los mismos resultados. En el futuro, afirman, la flexibilidad y la precisión de RADAR podrían ofrecer una herramienta valiosa tanto en investigación como en medicina, brindando a los científicos una forma de concentrarse en células específicas en el laboratorio o administrar terapias dentro del cuerpo.

"Esa es la esperanza y el sueño del ARN como plataforma, porque puedes codificar cualquier proteína que quieras en una pieza de ARN y las células la producirán. Ahora, con estos elementos de control, podemos especificar en qué célula objetivo se activará. Eso es muy poderoso", dice Kaseniit. + Explora más

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