Una pregunta desconcertante en inmunología ha sido:¿Cómo recuerdan las células inmunitarias una infección o una vacuna para que puedan entrar en acción décadas después? Investigación dirigida por científicos de la Universidad de California, Berkeley, en colaboración con investigadores de la Universidad de Emory, ha encontrado una respuesta:un pequeño grupo de las mismas células inmunes que respondieron a la invasión original permanecen vivas durante años, desarrollando características únicas que los mantienen preparados y esperando que el mismo microbio vuelva a invadir el cuerpo.

Antes de este estudio, Los científicos no estaban seguros de cómo las células pueden recordar una infección de hasta 30 años antes. Para desentrañar este misterio el equipo de investigación rastreó un tipo específico de célula inmunitaria a través del cuerpo humano en las semanas, meses y años después de una vacuna que brinda protección a largo plazo.

Los investigadores rastrearon las células T dentro del cuerpo de las personas después de que se les administrara la vacuna contra el virus de la fiebre amarilla de larga duración. utilizando una tecnología desarrollada en Berkeley para monitorear el nacimiento y muerte de células en humanos durante largos períodos de tiempo. Los investigadores encontraron que las células T CD8 +, responsable de la inmunidad a largo plazo contra la fiebre amarilla, proliferan rápidamente al exponerse a la vacuna, pero luego evolucionan, comenzando unas cuatro semanas después de la vacunación, en una "reserva de memoria" de células que viven más de 10 veces más que la célula T promedio.

"Este trabajo abordó cuestiones fundamentales sobre el origen y la longevidad de las células T CD8 + de memoria humana generadas después de una infección aguda, "dijo Marc Hellerstein, coautor principal y profesor de ciencia nutricional y toxicología en UC Berkeley. "Comprender la base de una memoria inmunitaria a largo plazo eficaz puede ayudar a los científicos a desarrollar mejores vacunas, comprender las diferencias entre las enfermedades y diagnosticar la calidad de las respuestas inmunitarias de una persona ".

El estudio se publicará el 13 de diciembre en la revista Naturaleza . El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.

Cuando alguien recibe una vacuna o se expone a un nuevo agente infeccioso, las células que reconocen al invasor pero que nunca antes habían sido llamadas a la acción, llamadas células ingenuas, responden dividiéndose como locas y desarrollando funciones de lucha contra las infecciones. Esto crea una gran cantidad de las llamadas células de memoria, nombrados por su capacidad para recordar el agente infeccioso específico y responder de manera efectiva a las amenazas repetidas más adelante. Tiempo extraordinario, el grupo grande se reduce a una pequeña cantidad de células de memoria a largo plazo, que están preparados para proporcionar una protección tardía. Pero los científicos han debatido cómo estas células de memoria se mantienen y están listas para atacar durante tanto tiempo después de la exposición inicial.

Este estudio encontró que una forma en que se mantiene el grupo durante años después de la vacunación es mediante el desarrollo de varias características únicas. En la superficie y a través de las acciones de sus genes, parecen células que nunca han estado expuestas a una infección, pero en su ADN los investigadores encontraron una huella dactilar, llamado patrón de metilación, que los identifica como que han pasado por la batalla como una célula que lucha contra las infecciones, que se denominan células efectoras.

"Estas células son como soldados veteranos, acampados en la sangre y los tejidos donde pelean sus batallas, esperando que aparezca la fiebre amarilla, ", dijo Hellerstein." Están descansando tranquilamente y visten la ropa de los nuevos reclutas no probados, pero tienen mucha experiencia, listo para entrar en acción y preparado para expandirse salvajemente y atacar agresivamente si los invasores regresan ".

Para el estudio, Hellerstein aplicó una técnica que desarrolló para su investigación sobre el VIH / SIDA en la década de 1990 y que ha utilizado ampliamente desde entonces para rastrear el nacimiento y la muerte de células en el cuerpo humano. El equipo de investigación hizo que los sujetos bebieran pequeñas cantidades de agua que contenía deuterio en lugar de hidrógeno. El deuterio no es tóxico, pero es un poco más pesado que el hidrógeno, para que los científicos puedan rastrearlo mediante espectrometría de masas cuando se incorpore al ADN recién replicado en las células del cuerpo, que ocurre solo durante la división celular. Usando este método, los científicos pueden saber si un conjunto de células es nuevo o antiguo, porque las células recién nacidas tendrán deuterio en su ADN. Los científicos o médicos que monitorean las células a lo largo del tiempo verán que los niveles de deuterio en las células de vida corta se diluirán después de que los pacientes vuelvan a beber agua corriente. mientras que los niveles de deuterio en las células longevas seguirán siendo elevados. En el nuevo estudio, las personas bebieron el agua de deuterio en diferentes momentos después de recibir la vacuna del virus de la fiebre amarilla vivo y los investigadores aislaron las células T de los pacientes, luego analizó su contenido de deuterio.

El virus de la fiebre amarilla no es una amenaza en los Estados Unidos, lo que significa que todos los sujetos no habían estado expuestos previamente y no quedarían expuestos después del período de marcado, hacer que la vacuna sea ideal para estudiar lo que sucede con las células recién generadas durante un largo período de tiempo, cuando ya no hay ningún agente infeccioso contra el que combatir.

Después de una primera exposición aguda a un agente infeccioso o una vacuna, the body has an initial phase with lots of short-lived infection fighting soldiers, called effector-memory cells. Then after the threat is cleared, effector cells go away and small numbers of long-term memory cells are present. One of the central questions in immunology was whether the long-term memory cells went through an effector stage or went on a separate pathway of their own. The research team found that that a subset of the effector-memory pool that had divided extensively during the first two weeks after vaccination stayed alive as long-term memory cells, dividing less frequently than once every year.

The extremely long life-span of the surviving memory cells allows them to specialize over time into a unique, previously unrecognized type of T cell. The long-term memory cells have some molecular markers that make them look like naive cells that have never activated, including a gene expression profile that looks like that in naive cells, yet have other molecular markers on their DNA of having gone through battle as effector cells.

"These results make it clear that true long-term memory cells were once effector cells that have become quiescent, " Hellerstein said. "This apparently keeps them poised to respond rapidly as new effector cells upon re-exposure to the pathogen."

The research team calculated that the half-life of these long-term memory cells is 450 days, compared to a half-life of about 30 days for the average memory T cell in the body, during which they are in general repeatedly exposed to common antigens in the environment. So when the memory pool goes quiet, these unique cells retain a fingerprint stemming back to the original exposure, and remain primed to respond rapidly if there is re-exposure to the pathogen.

"The combination of molecular evidence of a unique life history with direct measurement of their long life span is what gives this study such power, " Hellerstein said. "The technology to measure the dynamics of the birth and death of cells and advances allowing it to be applied to very small numbers of cells let this study happen."