(Izquierda) Se generaron un total de 768 (4x8x24) complejos de rutenio únicos mediante reacciones de autoensamblaje utilizando componentes moleculares A (4 tipos), B (8 tipos) y C (24 tipos) en soluciones acuosas, luego se cribó en busca de actividades de hidrogenación de transferencia en presencia de formiato. El tamaño de los círculos sombreados denota la eficacia de los complejos de rutenio para llevar a cabo la hidrogenación de transferencia en la sonda que conduce al encendido de la fluorescencia. Se identificaron seis posibles candidatos. (Derecha) Las propiedades antibacterianas del profármaco P (rojo) en S. aureus y M. smegmatis se activaron en presencia de Ru3 (azul) mientras que la suplementación con formiato (verde) no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento bacteriano. Ru3, ensamblado usando A4, B1 y C8, pudo utilizar el formato presente en las células bacterianas para activar P. Crédito: Edición internacional Angewandte Chemie
Los investigadores de la Universidad Nacional de Singapur han desarrollado un enfoque para apuntar selectivamente a las bacterias patógenas aprovechando un metabolito intracelular conocido como formiato, abundante en estas bacterias, como una nueva estrategia antimicrobiana. El formiato es un metabolito esencial necesario para el crecimiento en ciertas cepas patógenas, pero solo se encuentra en pequeñas cantidades en células de mamíferos.
La abundancia y el comportamiento patógeno en evolución de los microorganismos bacterianos dan lugar a tolerancia y resistencia a los antibióticos. que representan un peligro para la salud pública mundial. Por tanto, se necesitan nuevas estrategias terapéuticas para seguir el ritmo de esta creciente amenaza.
El equipo de investigación dirigido por el profesor Ang Wee Han del Departamento de Química, NUS propuso un nuevo enfoque para atacar las bacterias aprovechando el formato, un metabolito celular que se encuentra solo en determinadas especies bacterianas, para activar un profármaco antibacteriano e inhibir selectivamente el crecimiento bacteriano. Los investigadores desarrollaron un sistema de enjaulamiento molecular para fármacos antibacterianos de sulfonamida mediante la sustitución de su grupo de función amida esencial con azida (N 3 - ). También encontraron un compuesto estable en agua (complejo de organorutenio) que puede liberar estos fármacos antibacterianos en determinadas condiciones después de analizar 768 complejos de rutenio únicos. Cuando se usan juntos, los fármacos antibacterianos se liberan en presencia de formiato endógeno que se encuentra dentro de las células bacterianas. Esta estrategia explotó el formato, un ingrediente necesario para el crecimiento bacteriano, como arma para activar profármacos de sulfonamida utilizando complejos de rutenio desarrollados por los investigadores.
El profesor Ang dijo:"Este es el primer informe que aprovecha un metabolito celular único para desencadenar la activación del profármaco en las bacterias. Allana el camino para un nuevo enfoque de terapia antibacteriana dirigida al aprovechar las diferencias en la aparición de metabolitos naturales entre las cepas patógenas".
El profármaco de sulfonamida diseñado racionalmente con resto de jaula de azida se activó de manera eficiente por los complejos de organorutenio en bacterias con abundancia de formiato con una mejora de hasta 8 veces en la eficacia del fármaco. particularmente en las bacterias patógenas, Staphylococcus aureus y Escherichia coli. A diferencia de, elevación de la eficacia en Mycobacterium smegmatis, que tiene una capacidad limitada de generación de formiatos, aumentado solo por el doble. Esto validó la tesis de que el formato de metabolito intracelular puede ser el objetivo del desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas antibacterianas.
El profesor Ang dijo:"La resistencia a los antibióticos es uno de los desafíos más serios que enfrenta la humanidad y, sin embargo, el desarrollo de nuevos antibióticos no ha seguido el ritmo de esta creciente amenaza. El metaboloma bacteriano único ofrece nuevas posibilidades para abordar este problema. Esperamos que este descubrimiento estimule nuevas investigaciones dirigidas a distintos metabolitos para el desarrollo de agentes antibacterianos mejores y más selectivos ".
El equipo de investigación está trabajando para desarrollar otras estrategias de activación de profármacos que puedan aprovechar el formato bacteriano endógeno. Además, También se están realizando investigaciones sobre otros antibióticos clínicos como la trimetoprima y el sulfametoxazol.
