Un equipo de investigación conjunto de Rusia y el Reino Unido ha demostrado la posibilidad de desarrollar un nuevo tipo de fármacos antineoplásicos basados ​​en nanoMIP, o "anticuerpos plásticos". Los NanoMIP son polímeros sintéticos que pueden funcionar como anticuerpos, unión selectiva a proteínas diana en la superficie de las células cancerosas. Este enfoque podría conducir a un cambio de paradigma en el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento del cáncer. La investigación fue realizada por un equipo internacional de la Universidad de Leicester, University College de Londres, el Instituto de Citología de la Academia de Ciencias de Rusia, y el Instituto de Física y Tecnología de Moscú. Los resultados del estudio se publicaron en Nano letras .

Los principales inconvenientes de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer son su baja especificidad y los efectos secundarios asociados. La quimioterapia convencional se dirige a todas las células en división sin excepción, por lo que tanto las células sanas como las cancerosas se ven afectadas.

Sin embargo, Los avances en la investigación del cáncer han permitido comprender mejor los mecanismos moleculares y los principales agentes responsables del desarrollo tumoral. Los nuevos hallazgos han permitido nuevos fármacos antineoplásicos que pueden distinguir entre células sanas y cancerosas al actuar sobre objetivos moleculares específicos.

Debido a que las células de los tumores se dividen rápidamente, dependen de un suministro constante de sustancias que estimulan el crecimiento y la proliferación celular. Estas sustancias, conocidos como factores de crecimiento, vienen de fuera de la celda, y puede identificarse por las proteínas receptoras correspondientes en la superficie celular. Estos factores externos activan la señalización intracelular, estimular la proliferación de células cancerosas. Resultó que las proteínas receptoras en la superficie celular a menudo se sobreexpresan, es decir, sintetizado en exceso, en varios tumores sólidos.

Durante las últimas dos décadas, Se han desarrollado y probado clínicamente fármacos terapéuticos que actúan sobre los factores de crecimiento. Los nuevos medicamentos suprimen la unión de los factores de crecimiento a los receptores, y afectan directamente a su actividad enzimática. No es sorprendente que el desarrollo de nuevos fármacos sintéticos contra este tipo de diana sea un área prometedora de la farmacología molecular que atrae la atención de investigadores de todo el mundo.

El grupo de investigación internacional dirigido por el profesor Nickolai Barlev, el jefe del Laboratorio de Regulación de Señalización Celular del MIPT, ha demostrado que es posible desarrollar una nueva clase de medicamentos antineoplásicos basados ​​en un tipo de partículas denominadas polímeros de impresión molecular nanométrica (nanoMIP). Los NanoMIP son una alternativa de polímero sintético a los anticuerpos con una estructura 3-D que les permite unirse solo a un determinado fragmento de una proteína diana. Esto asegura su alta especificidad. A diferencia de los anticuerpos, Los nanoMIP también pueden transportar agentes anticancerígenos adicionales. En su investigación, los autores demostraron por primera vez que es posible sintetizar nanoMIP capaces de unirse selectivamente a las secuencias de aminoácidos de sus proteínas diana. El estudio también ha demostrado el potencial de la aplicación nanoMIP en la administración de fármacos dirigida (figura 2).

Los NanoMIP se sintetizan en presencia de una proteína diana, que deja una "marca" en la nanopartícula. Este proceso se llama impresión, y se puede comparar con el moldeado:el producto final toma la forma de la plantilla original. A través de este proceso, Los nanoMIP adquieren la capacidad de reconocer selectivamente la molécula objetivo y unirse a ella.

El objetivo utilizado por los autores del estudio es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta proteína se sobreexpresa en muchos tipos de tumores asociados con colorrectal, pulmón, cáncer de cerebro y de mama, incluyendo su forma más agresiva, cáncer de mama triple negativo. Por esta razón, El EGFR sirvió como uno de los primeros objetivos de los medicamentos antineoplásicos basados ​​en anticuerpos.

El equipo trabajó con nanopartículas obtenidas mediante un enfoque de doble impresión contra dos moléculas diana:un fármaco citotóxico llamado doxorrubicina y un epítopo lineal de EGFR. (Un epítopo es la parte de una molécula diana que es reconocida por el anticuerpo que se une a él). Por lo tanto, el producto final se une al EGFR y proporciona agentes terapéuticos a las células cancerosas.

"Aunque son eficientes en uso clínico, Los fármacos basados ​​en anticuerpos son difíciles de diseñar y costosos de producir. Los tumores con sobreexpresión de EGFR se tratan con éxito con anticuerpos monoclonales específicos dirigidos a este receptor (cetuximab, o Erbitux). Sin embargo, porque la droga es inestable, Deben administrarse nuevas dosis de anticuerpos durante todo el período de tratamiento. Y el costo total de un curso de terapia puede ser tan alto como $ 100, 000. Alternativas de anticuerpos sintéticos, como nanoMIP, no tiene estas limitaciones. Es más, a diferencia de las biomoléculas, su estabilidad no depende de la temperatura y la acidez, lo que significa que tienen una gama mucho más amplia de aplicaciones potenciales. Viendo hacia adelante, podrían ampliar la gama de opciones disponibles para el diagnóstico y el tratamiento de muchas enfermedades, "dice Barlev, quien es el autor principal del estudio.

Qué es más, la síntesis de nanoMIP selectivos no requiere necesariamente la impresión de toda la célula. Bastante, solo es necesario imprimir una parte específica. Esta pequeña parte, un oligopéptido corto, se une a las perlas de vidrio mediante enlaces químicos covalentes. A continuación, las perlas se mezclan con monómeros de acrilamida y doxorrubicina. Poliacrilamida, a diferencia de sus monómeros, es biológicamente inofensivo, y se utiliza para producir lentes de contacto blandas, entre otras cosas. Cuando la temperatura aumenta, los monómeros comienzan a polimerizar, formando partículas que tienen un tamaño de 100 a 200 nanómetros, incorporar doxorrubicina, y llevan una huella molecular de la proteína diana. Se eluyen los monómeros sin reaccionar y las nanopartículas inespecíficas, mientras que los "anticuerpos plásticos" sintetizados permanecen unidos a las perlas de vidrio (figura 3).

"Por primera vez, Hemos producido nanoMIP polifuncionales capaces de reconocimiento selectivo de proteínas diana y adecuados para la administración de fármacos específicos. Esto solía ser imposible porque la tecnología disponible para la síntesis de nanoMIP no nos permitió estandarizar las condiciones en las que se obtuvieron las partículas, por lo que la eficiencia del producto final era impredecible. Resolvimos este problema utilizando síntesis en fase sólida. Nuestro próximo objetivo es crear nanoMIP ferromagnéticos, lo que ampliaría considerablemente el potencial diagnóstico y terapéutico de nuestros 'anticuerpos plásticos, '", Dice Barlev.

Los resultados del estudio también han revelado una toxicidad moderada y específica de las nanopartículas contra las células tumorales. Notablemente, la toxicidad se debió enteramente a la incorporación de doxorrubicina durante el proceso de polimerización, como las nanopartículas de control, que no contenía el medicamento contra el cáncer, no tuvo ningún efecto sobre las células. Además, cuando se administraron nanoMIP terapéuticos, las células desarrollaron múltiples roturas de ADN, que son una reacción característica al efecto de la doxorrubicina. Finalmente, la unión de los "anticuerpos plásticos" al EGFR condujo a una disminución de la densidad de receptores en la superficie celular.

Los posibles efectos terapéuticos de los nanoMIP para el tratamiento de tumores dependientes de EGFR se pueden atribuir en última instancia a tres factores:el efecto citotóxico directo del fármaco antineoplásico administrado a la célula, el enmascaramiento del receptor del ligando, y la reducción de la concentración de EGFR en la superficie celular. Los experimentos in vitro exitosos sugieren que los nanoMIP son prometedores como vehículos para la administración de fármacos dirigida y requieren más investigación.