Investigadores de la Universidad Estatal de Ohio están trabajando en una nueva forma de tratar el cáncer resistente a los medicamentos que los antiguos griegos aprobarían, solo que no es un caballo de Troya, pero ADN que esconde la fuerza invasora.

En este caso, la fuerza invasora es una droga común contra el cáncer.

En pruebas de laboratorio, las células leucémicas que se habían vuelto resistentes al fármaco lo absorbieron y murieron cuando el fármaco se escondió en una cápsula hecha de ADN plegado.

Previamente, otros grupos de investigación han utilizado la misma técnica de envasado, conocido como "origami de ADN, "para frustrar la resistencia a los medicamentos en tumores sólidos. Esta es la primera vez que los investigadores han demostrado que la misma técnica funciona en células leucémicas resistentes a los medicamentos.

Desde entonces, los investigadores han comenzado a probar la cápsula en ratones, y espero pasar a los ensayos de cáncer en humanos dentro de unos años. Sus primeros resultados aparecen en la revista Pequeña .

El estudio involucró un modelo preclínico de leucemia mieloide aguda (LMA) que ha desarrollado resistencia contra el fármaco daunorrubicina. Específicamente, cuando las moléculas de daunorrubicina entran en una célula de AML, la celda los reconoce y los bombea hacia afuera a través de aberturas en la pared de la celda. Es un mecanismo de resistencia que el coautor del estudio, John Byrd, del Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio, comparó con las bombas de sumidero que extraen agua de un sótano.

Él y Carlos Castro, profesor asistente de ingeniería mecánica, liderar una colaboración centrada en ocultar la daunorrubicina dentro de una especie de caballo de Troya molecular que puede pasar por alto las bombas para que no puedan expulsar la droga de la célula.

"Las células cancerosas tienen formas novedosas de resistir a los medicamentos, como estas bombas, y la parte emocionante de empaquetar el medicamento de esta manera es que podemos eludir esas defensas para que el medicamento se acumule en la célula cancerosa y haga que muera. "dijo Byrd, profesor de medicina interna y director de la División de Hematología. "Potencialmente, también podemos adaptar estas estructuras para que administren medicamentos de manera selectiva a las células cancerosas y no a otras partes del cuerpo donde pueden causar efectos secundarios ".

"Las nanoestructuras de ADN origami tienen un gran potencial para la administración de fármacos, no solo para fabricar vehículos eficaces para la administración de fármacos, pero permitiendo nuevas formas de estudiar la administración de fármacos. Por ejemplo, podemos variar la forma o la rigidez mecánica de una estructura con mucha precisión y ver cómo eso afecta la entrada a las células, "dijo Castro, director del Laboratorio de Nanoingeniería y Biodiseño.

En pruebas, los investigadores encontraron que las células de la leucemia mieloide aguda, que previamente había mostrado resistencia a la daunorrubicina, absorbió eficazmente las moléculas de la droga cuando estaban escondidas dentro de diminutas cápsulas en forma de varilla hechas de ADN. Bajo el microscopio los investigadores rastrearon las cápsulas dentro de las células con etiquetas fluorescentes.

Cada cápsula mide aproximadamente 15 nanómetros de ancho y 100 nanómetros de largo, aproximadamente 100 veces más pequeña que las células cancerosas para las que está diseñada para infiltrarse. Con cuatro huecos, compartimentos interiores abiertos, se parece menos a una pastilla que tragaría un humano y más a un bloque de cemento alargado.

El investigador postdoctoral Christopher Lucas dijo que el diseño maximiza el área de superficie disponible para transportar la droga. "La forma en que funciona la daunorrubicina es que se mete en el ADN de la célula cancerosa y evita que se replique. Así que diseñamos una estructura de cápsula que tendría muchos pares de bases de ADN accesibles para que se metiera. Cuando la cápsula se rompe, las moléculas de la droga se liberan para inundar la célula ".

El equipo de Castro diseñó las cápsulas para que fueran fuertes y estables, para que no se desintegraran por completo y liberaran la mayor parte de las drogas hasta que fuera demasiado tarde para que la célula las escupiera.

Y eso es lo que vieron con un microscopio de fluorescencia:las células introdujeron las cápsulas en los orgánulos que normalmente las digerirían. si fueran comida. Cuando las cápsulas se rompieron, las drogas inundaron las células y provocaron su desintegración. La mayoría de las células murieron dentro de las primeras 15 horas después de consumir las cápsulas.

Este trabajo es el primer esfuerzo de los ingenieros del laboratorio de Castro para desarrollar una aplicación médica para las estructuras de origami de ADN que han estado construyendo.

Aunque el ADN se denomina estereotípicamente "los componentes básicos de la vida, "Los ingenieros de hoy utilizan ADN natural y sintético como bloques de construcción literales para dispositivos mecánicos. Anteriormente, los ingenieros del estado de Ohio crearon pequeñas bisagras y pistones de ADN.

Como señaló Castro, El ADN es un polímero, aunque de origen natural, y él y sus colegas lo moldean en pequeños dispositivos. herramientas o contenedores aprovechando las interacciones físicas de las bases que componen la cadena del polímero. Construyen cadenas a partir de secuencias de ADN que, naturalmente, se atraerán y se unirán entre sí de determinadas formas. de modo que durante mucho tiempo los polímeros largos se plieguen automáticamente, o "autoensamblado, "en formas útiles.

En el caso de este caballo de Troya de ADN, los investigadores utilizaron el genoma de un bacteriófago común, un virus que infecta a las bacterias, y hebras sintéticas diseñadas para plegar el ADN del bacteriófago. Aunque la forma doblada cumple una función, el ADN en sí no lo hace, explicó Patrick Halley, un estudiante graduado de ingeniería que está haciendo este trabajo para obtener su título de maestría.

"Una de las cosas más difíciles de transmitir cuando se presenta esta tecnología a las personas es que la cápsula de ADN no hace nada más que mantener una forma. Es solo una estática, estructura rígida que lleva cosas. No codifica ninguna proteína ni hace nada más que normalmente pensamos que hace el ADN, "Dijo Halley.

De acuerdo con la idea de la fabricación de origami de ADN, Castro dijo que espera crear un proceso racionalizado y económicamente viable para construir las cápsulas, y también otras formas, como parte de un sistema modular de administración de medicamentos.

Byrd dijo que la técnica debería funcionar potencialmente en la mayoría de las formas de cáncer resistente a los medicamentos si el trabajo adicional muestra que se puede traducir de manera efectiva a modelos animales. aunque no llegó a sugerir que funcionaría contra patógenos como las bacterias, donde los mecanismos de resistencia a los medicamentos pueden ser diferentes.