Interferencia de ARN (ARNi), una técnica que puede desactivar genes específicos dentro de las células vivas, tiene un gran potencial para el tratamiento de muchas enfermedades causadas por genes defectuosos. Sin embargo, Ha sido difícil para los científicos encontrar formas seguras y efectivas de entregar ARN bloqueador de genes a los objetivos correctos.

Hasta este punto, los investigadores han obtenido los mejores resultados con RNAi dirigido a enfermedades del hígado, en parte porque es un destino natural para las nanopartículas. Pero ahora, en un estudio que aparece en la edición del 11 de mayo de Nanotecnología de la naturaleza , Un equipo dirigido por el MIT informa que ha logrado el silenciamiento del gen ARNi más potente hasta la fecha en tejidos no hepáticos.

Usando nanopartículas diseñadas y seleccionadas para la entrega endotelial de hebras cortas de ARN llamadas ARNip, los investigadores pudieron dirigir el ARNi a las células endoteliales, que forman los revestimientos de la mayoría de los órganos. Esto plantea la posibilidad de utilizar RNAi para tratar muchos tipos de enfermedades, incluido el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, dicen los investigadores.

"Ha habido una cantidad creciente de entusiasmo sobre la entrega al hígado en particular, pero para lograr el amplio potencial de la terapéutica de ARNi, es importante que podamos llegar a otras partes del cuerpo también, "dice Daniel Anderson, el Profesor Asociado Samuel A. Goldblith de Ingeniería Química, miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médicas, y uno de los autores principales del artículo.

El otro autor principal del artículo es Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch del MIT y miembro del Instituto Koch. Los autores principales son el estudiante graduado del MIT James Dahlman y Carmen Barnes de Alnylam Pharmaceuticals.

Entrega dirigida

ARNi es un proceso que ocurre naturalmente, descubierto en 1998, que permite a las células controlar su expresión genética. La información genética normalmente se transporta desde el ADN en el núcleo hasta los ribosomas, estructuras celulares donde se fabrican las proteínas. Hebras cortas de ARN llamadas ARNip se unen al ARN mensajero que transporta esta información genética. impidiendo que llegue al ribosoma.

Anderson y Langer han desarrollado previamente nanopartículas, ahora en desarrollo clínico, que pueden entregar ARNip a las células hepáticas llamadas hepatocitos al recubrir los ácidos nucleicos con materiales grasos llamados lípidoides. Los hepatocitos se adhieren a estas partículas porque se asemejan a las gotas de grasa que circulan en la sangre después de consumir una comida rica en grasas.

"El hígado es un destino natural para las nanopartículas, "Dice Anderson." Eso no significa que sea fácil administrar ARN al hígado, pero sí significa que si inyecta nanopartículas en la sangre, es probable que terminen allí ".

Los científicos han tenido cierto éxito en la entrega de ARN a órganos no hepáticos, pero el equipo del MIT quería idear un enfoque que pudiera lograr ARNi con dosis más bajas de ARN, lo que podría hacer que el tratamiento sea más eficaz y seguro.

Las nuevas partículas de MIT consisten en tres o más esferas concéntricas hechas de cadenas cortas de un polímero modificado químicamente. El ARN se empaqueta dentro de cada esfera y se libera una vez que las partículas ingresan a la célula objetivo.

Silenciamiento de genes

Una característica clave del sistema MIT es que los científicos pudieron crear una "biblioteca" de muchos materiales diferentes y evaluar rápidamente su potencial como agentes de entrega. Probaron alrededor de 2, 400 variantes de sus partículas en células de cáncer de cuello uterino midiendo si podían desactivar un gen que codificaba una proteína fluorescente que se había agregado a las células. Luego probaron los más prometedores en las células endoteliales para ver si podían interferir con un gen llamado TIE2. que se expresa casi exclusivamente en células endoteliales.

Con las partículas de mejor rendimiento, los investigadores redujeron la expresión genética en más del 50 por ciento, para una dosis de solo 0,20 miligramos por kilogramo de solución, aproximadamente una centésima parte de la cantidad requerida con los vehículos de administración de ARNi endotelial existentes. También demostraron que podían bloquear hasta cinco genes a la vez mediante la entrega de diferentes secuencias de ARN.

Los mejores resultados se observaron en las células endoteliales pulmonares, pero las partículas también entregaron con éxito ARN a los riñones y al corazón, entre otros órganos. Aunque las partículas penetraron en las células endoteliales del hígado, no entraron en los hepatocitos del hígado.

"Lo interesante es que al cambiar la química de la nanopartícula puede afectar el suministro a diferentes partes del cuerpo, porque las otras formulaciones en las que hemos trabajado son muy potentes para los hepatocitos pero no tanto para los tejidos endoteliales, "Dice Anderson.

Para demostrar el potencial para el tratamiento de enfermedades pulmonares, los investigadores utilizaron las nanopartículas para bloquear dos genes implicados en el cáncer de pulmón:el receptor 1 de VEGF y el Dll4, que promueven el crecimiento de los vasos sanguíneos que alimentan a los tumores. Al bloquearlos en las células endoteliales pulmonares, los investigadores pudieron ralentizar el crecimiento de tumores pulmonares en ratones y también reducir la diseminación de tumores metastásicos.

Masanori Aikawa, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, describe la nueva tecnología como "una contribución monumental" que debería ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos y aprender más sobre enfermedades del tejido endotelial como la aterosclerosis y la retinopatía diabética, que puede causar ceguera.

"Las células endoteliales juegan un papel muy importante en múltiples pasos de muchas enfermedades, desde el inicio hasta el inicio de las complicaciones clínicas, "dice Aikawa, que no formaba parte del equipo de investigación. "Este tipo de tecnología nos brinda una herramienta extremadamente poderosa que puede ayudarnos a comprender estas devastadoras enfermedades vasculares".

Los investigadores planean probar objetivos potenciales adicionales con la esperanza de que estas partículas eventualmente puedan desplegarse para tratar el cáncer. aterosclerosis, y otras enfermedades.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.