NMDAR, abreviatura de receptor de N-metil-D-aspartato, es una proteína que forma canales iónicos en las sinapsis del cerebro, las uniones entre neuronas. Desempeña un papel vital en el aprendizaje, la memoria y la plasticidad sináptica, la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse con el tiempo. La desregulación de la función NMDAR se ha relacionado con una variedad de trastornos neurológicos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares.
En un estudio reciente publicado en la revista "Nature", investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) emplearon microscopía crioelectrónica, una técnica de imágenes de vanguardia, para capturar los cambios estructurales dinámicos de NMDAR con una resolución casi atómica. . Se centraron específicamente en las interacciones entre NMDAR y un fármaco candidato prometedor conocido como "ifenprodil".
El equipo observó que al unirse al ifenprodil, NMDAR experimentó un cambio conformacional dramático, asemejándose a un bailarín realizando un movimiento de "giro". Los dominios extracelulares de la proteína se retorcieron y rotaron en relación con los dominios transmembrana, alterando la arquitectura del canal iónico. Este reordenamiento conformacional provocó una reducción de la actividad NMDAR y una disminución del flujo de iones a través de la sinapsis.
Los investigadores también descubrieron que el movimiento de baile "Twist" de NMDAR era esencial para los efectos terapéuticos del fármaco. Se descubrió que ifenprodil era eficaz para reducir la hiperexcitabilidad neuronal y proteger las neuronas del daño en modelos animales de trastornos neurológicos. Además, el fármaco candidato se mostró prometedor a la hora de mejorar la función cognitiva en modelos animales de esquizofrenia.
Estos hallazgos proporcionan información crucial sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la función NMDAR y allanan el camino para el desarrollo de terapias más efectivas y dirigidas para los trastornos neurológicos. Al comprender los cambios conformacionales precisos inducidos por la unión de fármacos, los científicos pueden diseñar fármacos que modulen la actividad NMDAR con mayor precisión y menos efectos secundarios.
El estudio destaca el poder de la microscopía crioelectrónica para capturar el comportamiento dinámico de las proteínas y abre nuevas posibilidades para el descubrimiento de fármacos y el tratamiento de enfermedades neurológicas. Al revelar la intrincada danza de la proteína NMDAR, los investigadores nos han acercado un paso más a la comprensión y manipulación de la compleja maquinaria molecular del cerebro.
