El Grupo Chirik del Departamento de Química de Princeton está abordando uno de los grandes desafíos de la funcionalización C-H catalizada por metales con un nuevo método que utiliza un catalizador de cobalto para diferenciar entre enlaces en fluoroarenos, funcionalizándolos en función de sus propiedades electrónicas intrínsecas. .
En un artículo publicado esta semana en Science , los investigadores demuestran que pueden evitar la necesidad de control estérico y dirigir grupos para inducir una borilación metaselectiva catalizada por cobalto.
La investigación del laboratorio muestra un enfoque innovador impulsado por conocimientos profundos sobre la química organometálica que han estado en el centro de su misión durante más de una década. En este caso, el Laboratorio Chirik profundizó en cómo los metales de transición rompen los enlaces C-H, descubriendo un método que podría tener enormes implicaciones para la síntesis de medicamentos, productos naturales y materiales.
Y su método es rápido, comparable en velocidad a los que dependen del iridio.
La investigación se describe en "Control cinético y termodinámico de C(sp 2 )–H Activation Enable Site-Selective Borylation", por el autor principal José Roque, ex postdoctorado en el Grupo Chirik; el postdoctorado Alex Shimozono; y el investigador privado Paul Chirik, profesor de química Edwards S. Sanford y ex miembros del laboratorio Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier y Paul Peterson.
"Los químicos han estado diciendo durante décadas:demos un giro a la química sintética y hagamos del enlace C-H una parte reactiva de la molécula. Eso sería increíblemente importante para el descubrimiento de fármacos para la industria farmacéutica o para la fabricación de materiales", dijo Chirik.
"Una de las formas en que hacemos esto se llama borilación C-H, en la que se convierte el enlace C-H en otra cosa, en un enlace carbono-boro. Convertir C-H en C-B es una puerta de entrada a una gran química. "
Los anillos de benceno son motivos muy representados en la química medicinal. Sin embargo, los químicos se basan en enfoques tradicionales para funcionalizarlos. El Grupo Chirik desarrolla nuevos métodos que acceden a rutas menos exploradas.
"Imagínese que tiene un anillo de benceno y tiene un sustituyente", añadió Chikik. "El sitio de al lado se llama orto, el de al lado se llama meta y el opuesto se llama para. El enlace meta C-H es el más difícil de hacer de forma selectiva. Eso es lo que José ha hecho aquí con un cobalto. catalizador, y nadie lo ha hecho antes."
"Ha creado un catalizador de cobalto que es realmente rápido y muy selectivo".
Roque, ahora profesor asistente en el Departamento de Química de Princeton, dijo que el diseño racional estaba en el centro de su solución.
"Comenzamos a vislumbrar la alta actividad para la activación de C-H temprano durante nuestros estudios estequiométricos", dijo Roque. "El catalizador activaba rápidamente los enlaces C-H de los disolventes aromáticos a temperatura ambiente. Para aislar el catalizador, teníamos que evitar manipularlo en disolventes aromáticos", añadió.
"Diseñamos un ligando de pinza electrónicamente rico pero estéricamente accesible que postulamos (basándonos en algunos conocimientos previos de nuestro laboratorio, así como en algunos principios organometálicos fundamentales) que conduciría a un catalizador más activo".
"Y lo ha hecho."
La borilación de última generación utiliza iridio como catalizador para la funcionalización C – H estéricamente impulsada. Es muy reactivo y rápido. Pero si tiene una molécula con muchos enlaces C-H, los catalizadores de iridio no logran funcionalizar selectivamente el enlace deseado.
Por ello, las empresas farmacéuticas han apelado a una alternativa con más selectividad. Y lo han buscado entre los metales de transición de primera fila como el cobalto y el hierro, que son menos costosos y más sostenibles que el iridio.
Desde su primer artículo sobre la borilación de C – H en 2014, el Laboratorio Chirik ha articulado el concepto de activación de C – H controlada electrónicamente como una respuesta a este desafío. Su idea es diferenciar los enlaces C-H en función de sus propiedades electrónicas para funcionalizarlos. Estas propiedades se reflejan en la fuerza del enlace metal-carbono. Con el catalizador diseñado en esta investigación, los químicos pueden alcanzar el enlace seleccionado y solo el enlace seleccionado aprovechando estas fortalezas dispares.
Pero descubrieron otro resultado que hace que su método sea ventajoso:la selectividad del sitio se puede cambiar explotando las preferencias cinéticas o termodinámicas de la activación C-H. Este cambio de selectividad se puede lograr eligiendo un reactivo sobre otro, un proceso que es tan ágil como rentable.
"La funcionalización selectiva de sitio de meta a flúor fue un gran desafío. Logramos un gran progreso hacia eso con esta investigación y ampliamos la química para incluir otras clases de sustratos más allá de los fluoroarenos", dijo Roque. "Pero como resultado del estudio de los metales de primera fila, también descubrimos que podemos cambiar la selectividad".
Chirik añadió:"Para mí, este es un concepto enorme en la funcionalización C-H. Ahora, podemos observar las fuerzas de los enlaces metal-carbono y predecir hacia dónde van a ir las cosas. Esto abre una oportunidad completamente nueva. Vamos a Ser capaz de hacer cosas que Iridium no hace."
Shimozono llegó al proyecto al final del juego, después de que Roque ya hubiera descubierto el catalizador fundamental. Su papel se profundizará en los próximos meses mientras busca nuevos avances en la borilación.
"El catalizador de José es innovador. Normalmente, se requiere un catalizador completamente diferente para cambiar la selectividad del sitio", dijo Shimozono. "En contra de este dogma, José demostró que usar B2 Pin2 como fuente de boro proporciona una química metaselectiva mientras se usa HBPin como fuente de boro proporciona borilación orto selectiva usando el mismo iPr Catalizador ACNCCo.
"En general, cuantos más métodos tengamos para instalar grupos en sitios específicos de las moléculas, mejor. Esto proporciona a los químicos farmacéuticos más herramientas para fabricar y descubrir medicamentos de manera más eficiente".
Más información: Jose B. Roque et al, El control cinético y termodinámico de la activación de C(sp2)-H permite la borilación selectiva del sitio, Ciencia (2023). DOI:10.1126/ciencia.adj6527. www.science.org/doi/10.1126/science.adj6527
Información de la revista: Ciencia
Proporcionado por la Universidad de Princeton
