Un grupo de investigación de la Universidad de Nagoya en Japón ha desarrollado un nuevo catalizador que promete revolucionar la síntesis asimétrica de productos farmacéuticos llamado sal de dilitio (I) macrocíclica quiral. Supera la falta de reactividad de las cetonas y la dificultad para inducirlas a ordenar los átomos, que son desafíos comunes en la fabricación de medicamentos.

Los investigadores utilizaron su técnica para sintetizar un intermediario clave del fármaco para la incontinencia oxibutinina. Su catalizador promete contribuir al futuro descubrimiento y desarrollo de fármacos. Publicaron sus resultados en el Journal of the American Chemical Society .

"Esta investigación representa un avance importante en la síntesis de fármacos quirales", afirmó el profesor Ishihara de la Universidad de Nagoya. "Nuestro catalizador puede facilitar la síntesis rápida de compuestos complejos. Esto es muy prometedor para futuros esfuerzos de descubrimiento de fármacos".

Todas las drogas se elaboran a partir de precursores químicos. Los precursores ideales son compuestos versátiles que pueden crear una amplia variedad de productos finales. Un precursor particularmente versátil es el alcohol propargílico terciario ópticamente activo. Se utiliza para crear productos farmacéuticos, incluidos agentes anticancerígenos, antibióticos y antivirales.

Sin embargo, la producción de estas importantes sustancias químicas se ve obstaculizada por la baja reactividad de las cetonas, que son precursoras de los alcoholes propargílicos terciarios. Además, está la dificultad de su inducción asimétrica, proceso que favorece la creación de una disposición específica de átomos más adecuada que otras disposiciones para elaborar el fármaco.

Para superar la baja reactividad de las cetonas, se añaden reactivos a base de litio altamente reactivos, llamados acetiluros de litio. Sin embargo, su reactividad suele ser insuficiente para su uso con cetonas. Era necesario desarrollar un nuevo catalizador para promover la reacción y controlar la selección de la disposición óptima de los átomos.

Las enzimas son ideales para estas reacciones, ya que reducen la energía necesaria para que se produzca la reacción. Sin embargo, debido a su estructura grande y complicada, la síntesis de enzimas es difícil.

El enfoque basado en catalizadores de dilitio acíclico que se utiliza actualmente fue iniciado por Makoto Nakajima de la Universidad de Kumamoto. Sin embargo, este enfoque tiene un alcance de sustrato limitado debido a la autoagregación de los catalizadores y un tiempo de reacción demasiado largo de hasta 12 horas. Esto crea un cuello de botella a la hora de producir el fármaco deseado.

El profesor Kazuaki Ishihara y sus colaboradores, entre los que se encontraban sus estudiantes de posgrado, desarrollaron una sal de dilitio (I) macrocíclica quiral. Es un catalizador simple que funciona como una enzima, superando la disminución de la reactividad activando cetonas menos reactivas.

Esto permite la adición de acetiluros, como por ejemplo acetiluros de litio. La gran estructura macrocíclica del catalizador les permite catalizar incluso cetonas voluminosas. Esto evita la agregación entre el catalizador y los reactivos a base de litio.

A pesar de ser más simple que las enzimas, los investigadores descubrieron que su catalizador era más eficiente que otros catalizadores conocidos. Sintetizaron con éxito alcohol propargílico terciario ópticamente activo a partir de una variedad de cetonas. Aunque este alcohol industrial es difícil de producir por métodos convencionales, lo sintetizan en 5 a 30 minutos. Esto es mucho más rápido que las 12 horas que lleva el proceso de producción basado en catalizadores de Nakajima.

La adición de alquinilos a compuestos carbonílicos, como las cetonas, es un método sintético valioso para la preparación de alcoholes quirales versátiles que se encuentran ampliamente en productos farmacéuticos y naturales. Esta investigación supone un gran avance en la química orgánica sintética moderna y un avance prometedor en el descubrimiento de fármacos.

Más información: Kenji Yamashita et al, Catalizadores macrocíclicos quirales para la adición enantioselectiva de acetiluros de litio a cetonas, Revista de la Sociedad Química Estadounidense (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08905

Información de la revista: Revista de la Sociedad Química Estadounidense

Proporcionado por la Universidad de Nagoya