Investigadores de la Universidad de Michigan están celebrando el descubrimiento de una nueva bioquímica vegetal y su inusual capacidad para formar péptidos cíclicos, moléculas prometedoras en productos farmacéuticos, ya que pueden unirse a objetivos farmacológicos desafiantes.
Los péptidos cíclicos son un área emergente y prometedora de investigación de fármacos.
El nuevo estudio, dirigido por los investigadores de la Facultad de Farmacia de la UM Lisa Mydy y Roland Kersten, reveló un mecanismo mediante el cual las plantas generan péptidos cíclicos. La investigación se publica en la revista Nature Chemical Biology. .
Mydy identificó el nuevo pliegue de proteína vegetal y su novedosa química, que, según dijo, nunca antes se había visto. La proteína puede generar péptidos cíclicos, uno de los cuales tiene potencial como fármaco anticancerígeno.
"Es extremadamente emocionante", afirmó Mydy, investigador postdoctoral en el Departamento de Química Medicinal. "Este tipo de descubrimiento no ocurre muy a menudo."
Mydy y sus colegas estudiaron la biosíntesis de una clase de péptidos macrocíclicos que se encuentran en las plantas y son conocidos por su uso potencial como fármacos terapéuticos. Identificaron un "nuevo y fascinante pliegue proteico que tiene un mecanismo realmente inusual para formar péptidos cíclicos. Es una nueva bioquímica que no habíamos visto antes", dijo Mydy.
Los investigadores también examinaron la péptido ciclasa, una proteína llamada AhyBURP que se encuentra en las raíces de la planta de maní, un representante de la proteína de semilla desconocida fundadora, o tipo USP, que a su vez es parte de la familia de proteínas con dominio BURP.>
"No había información experimental sobre nuestra proteína AhyBURP", dijo Mydy. "La única pista que teníamos sobre su función era que la proteína necesitaba cobre para ciclar un péptido".
El equipo de investigación estudió las estructuras de las proteínas con cristalografía de rayos X y utilizó la Fuente Avanzada de Fotones del Laboratorio Nacional Argonne. En el proceso, descubrieron que "la proteína AhyBURP utiliza cobre y oxígeno de una manera única que todavía estamos investigando", dijo Mydy.
"La mayoría de los péptidos cíclicos necesitan otra enzima para entrar y realizar la química de ciclación", dijo. "Sin embargo, AhyBURP puede hacerlo dentro de la misma proteína. Otras proteínas dependientes del cobre funcionan uniendo oxígeno en algún lugar del péptido. No observamos eso y queremos saber por qué. Veo esto como el primer ejemplo de este tipo de química que puede ocurrir con el cobre y el oxígeno dentro de una proteína."
El descubrimiento de la nueva proteína surgió del trabajo en curso en el laboratorio de Kersten. Como parte de la Iniciativa de Descubrimiento de Productos Naturales de la UM, el laboratorio Kersten tiene como objetivo descubrir e investigar nuevos químicos de origen vegetal que puedan convertirse en medicamentos y, en última instancia, curar enfermedades humanas.
"Utilizamos un enfoque moderno en el que analizamos las secuencias genéticas de las plantas, buscando genes relacionados con nueva química", dijo Kersten, profesor asistente de química medicinal en la Facultad de Farmacia. "Así es como identificamos los productos peptídicos cíclicos y sus proteínas subyacentes como un objetivo de interés".
Esta clase de péptidos es interesante porque sus propiedades de ciclación los hacen más estructurados y estables, aumentando su potencial para ser utilizados como fármacos.
Muchos fármacos, incluidas las sustancias químicas derivadas de organismos vivos, son cíclicos, lo que significa que pueden unirse a los objetivos del fármaco y permanecer intactos en un paciente durante el tiempo deseado. La naturaleza ha desarrollado muchas soluciones bioquímicas para producir este tipo de moléculas cíclicas.
Kersten ha aislado otros compuestos elaborados por la misma familia de proteínas que han demostrado tener efectos supresores sobre las células de cáncer de pulmón en pruebas de laboratorio, por lo que existe una creciente esperanza de que este descubrimiento tenga potencial como un futuro agente anticancerígeno.
"Ahora que sabemos cómo se ve la proteína para una de las proteínas del dominio BURP, podemos probar más ideas sobre cómo la proteína puede influir en la reacción química entre el péptido, el cobre y el oxígeno para formar péptidos cíclicos", dijo Mydy, un biólogo estructural y enzimólogo de formación.
"Es un rompecabezas fantástico y desafiante descubrir por qué sucede esto y comprender la estructura. Es extremadamente emocionante ser parte de este tipo de descubrimiento que eventualmente puede conducir a terapias farmacéuticas efectivas".
Más información: Lisa S. Mydy et al, Una macrociclasa intramolecular en la biosíntesis de péptidos ribosomales vegetales, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-024-01552-1
Proporcionado por la Universidad de Michigan
