Una vía que los científicos están explorando actualmente para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos implica la síntesis de compuestos bioactivos que se encuentran en la medicina herbaria china. Este esfuerzo de colaboración, que combina el conocimiento tradicional con métodos científicos modernos, se centra en compuestos farmacéuticamente relevantes que se encuentran en plantas medicinales para su síntesis a gran escala.

Un compuesto importante en este contexto es la merrillianina, un tipo de sesquiterpeno ilícito que fue aislado en 2002 del fruto de Illicium merrillianum, una planta que pertenece al mismo género que el anís estrellado. Los sesquiterpenos Illicium son compuestos naturales que son prometedores para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso.

Sin embargo, la merrillianina tiene una estructura compleja con una disposición central de seis centros de carbono estereogénicos consecutivos, incluidos tres centros estereogénicos de carbono cuaternario y tres anillos fusionados a dos carbonos. Esta complejidad ha planteado desafíos para la síntesis artificial de merrillianina, lo que ha llevado a un progreso limitado en su aplicación práctica desde su aislamiento.

En un innovador estudio publicado en la revista Organic Letters , un grupo de investigación dirigido por el profesor asistente Takatsugu Murata y el profesor Isamu Shiina de la Universidad de Ciencias de Tokio (TUS) logró sintetizar la merrillianina, abriendo las puertas a su síntesis artificial casi 20 años después de que se aislara el compuesto.

"Los sesquiterpenos Illicium son un grupo de compuestos que se espera que sean eficaces contra las enfermedades neurológicas, pero sus estructuras altamente oxidadas y fusionadas en anillos han dificultado su síntesis artificial. Sin embargo, tenemos técnicas sintéticas y conocimientos sobre la síntesis de compuestos altamente complicados. compuestos como el taxol", dice el Dr. Murata.

"Por lo tanto, queríamos realizar la primera síntesis artificial del mundo de merrillianina, que se espera que tenga actividad antirreumática, y crear un compuesto líder que pueda contribuir al tratamiento de enfermedades neurológicas".

La merillianina se puede obtener con rendimientos de hasta el 80% mediante oxidación tipo Wacker de una dilatona. Sin embargo, el desafío radica en preparar eficientemente los compuestos precursores de la dilatona. Para abordar esto, los investigadores emplearon un total de 30 pasos de reacción, que abarcan desde la síntesis de precursores hasta la producción final de merrillianina. El proceso comienza con la reacción aldólica de Mukaiyama, que involucra enol silil éter y acetaldehído.

Esta reacción conduce a la creación de un ditioacetal, un compuesto que incluye un centro estereogénico de carbono cuaternario. Posteriormente, el ditioacetal sufre una serie de reacciones con un compuesto de yodo, lo que da como resultado la formación de un éster α,β-insaturado que posee una estructura aldólica.

Los siguientes pasos implican una ciclación intramolecular reductora de este compuesto a ciclopentano, seguida de una reacción de Michael intramolecular para la formación de dilactona tricíclica con un rendimiento total del 1,6%. La dilactona tricíclica es un intermediario clave para la producción comercial de una amplia variedad de compuestos sesquiterpénicos de Illicium, incluida la merrillianina.

Los investigadores señalan que si la merrilianina tuviera una alta bioactividad, la cantidad necesaria para el tratamiento sería muy pequeña. (Según el informe de aislamiento, se aislaron 3 mg de merrillianina de 30 kg de fruta). Curiosamente, sería posible examinar su bioactividad utilizando la versión sintética preparada por el grupo.

El método de síntesis también reveló la configuración absoluta de la merrillianina, que hasta ahora sólo conocía configuraciones relativas. El método de síntesis propuesto para la merrillianina representa otro hito para el grupo de investigación, que anteriormente logró sintetizar el ácido tanzawaico B natural que se encuentra en el hongo Penicillium citrinum y que tiene el potencial de desarrollar antibióticos contra bacterias resistentes a múltiples fármacos.

La dedicación continua del grupo de investigación a la síntesis de compuestos con actividades biológicas interesantes es prometedora para futuros descubrimientos en el campo del desarrollo de fármacos. Las especies del género Illicium se han utilizado como hierbas medicinales para el tratamiento de afecciones como la artritis reumatoide y las lesiones traumáticas, y la síntesis de merrillianina también podría contribuir a los avances en estas áreas.

"El método de síntesis propuesto para la merrillianina ayudará a desarrollar fármacos adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso como el reumatismo y la neuralgia, mejorando el pronóstico de las enfermedades neurológicas y mejorando la calidad de vida de los pacientes", concluye el profesor Shiina.

Más información: Isamu Shiina et al, Síntesis total del sesquiterpeno (-)-merrillianina, Organic Letters (2023). DOI:10.1021/acs.orglett.3c03877

Información de la revista: Cartas Orgánicas

Proporcionado por la Universidad de Ciencias de Tokio