Una clase innovadora de pegamento molecular identificada en la Universidad de Dundee podría allanar el camino para una nueva generación de medicamentos dirigidos al cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
Un equipo de investigación del Centro de Degradación Dirigida de Proteínas (CeTPD) de la Universidad dirigido por el profesor Alessio Ciulli, en colaboración con el grupo de investigación del Dr. Georg Winter en el Centro de Investigación de Medicina Molecular (CEMM) de la Academia Austriaca de Ciencias en Viena, han definido una nueva clase del llamado "pegamento bivalente intramolecular", que une proteínas (cruciales para las células que permiten que nuestros cuerpos funcionen correctamente) que de otro modo permanecerían separadas.
Esta investigación ha sido publicada en la revista Nature .
"Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para toda la industria farmacéutica dedicada a los degradadores de proteínas específicos", afirmó el profesor Alessio Ciulli, director del CeTPD de Dundee.
"Esto es particularmente cierto para el desarrollo de medicamentos dirigidos al cáncer, enfermedades neurodegenerativas y muchas más enfermedades provocadas por proteínas que siempre se han considerado no farmacológicas".
"Las proteínas son esenciales para que nuestras células funcionen correctamente, pero cuando no funcionan correctamente, el cuerpo es vulnerable a las enfermedades."
"El pegamento que hemos podido definir es especial porque primero se adhiere a una proteína en dos lugares (no solo en uno) y luego recluta la segunda proteína, uniendo efectivamente las dos proteínas".
"Sólo hemos podido identificar esto utilizando nuestra tecnología de degradación dirigida de proteínas y hemos identificado una vulnerabilidad que puede explotarse mediante el diseño de nuevos medicamentos que potencialmente podrían transformar el tratamiento para pacientes con cáncer y aquellos con otras enfermedades intratables".
La degradación dirigida de proteínas (TPD) es un campo emergente en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades que implica redirigir los sistemas de reciclaje de proteínas en nuestras células para destruir las proteínas que causan enfermedades. La mayoría de las estrategias de TPD utilizan moléculas pequeñas, llamadas degradadores, para reclutar estas proteínas objetivo en una clase de enzimas llamadas ubiquitina E3 ligasas.
El E3 marca la proteína objetivo con etiquetas de ubiquitina, lo que finalmente conduce a la destrucción de la proteína que causa la enfermedad a través del contenedor de desechos celular:el proteosoma.
Trabajando con colaboradores del CEMM, la Universidad Goethe de Frankfurt y Eisai Co. Ltd, la compañía farmacéutica japonesa, el equipo de Dundee ha podido desvelar un nuevo mecanismo de pegado molecular, diferente de los conocidos anteriormente. Este nuevo mecanismo se une a dos lados de la proteína objetivo en lugar de solo uno, lo que provoca una reordenación de toda la proteína y estabiliza su interacción previamente desconocida con la ligasa E3.
Además, el equipo pudo visualizar, por primera vez, el mecanismo preciso mediante el cual funcionan sus compuestos y unen las proteínas diana en una de estas ligasas E3. Debido a que las moléculas tienen dos cabezas, que se adhieren a dos regiones diferentes dentro de la misma proteína objetivo, se las ha denominado "pegamentos bivalentes intramoleculares".
Este trabajo líder a nivel mundial también ha arrojado luz sobre características y propiedades de los pegamentos moleculares previamente subestimadas, allanando el camino para que los científicos desarrollen una comprensión más profunda de los pegamentos que podría permitir descubrir nuevas clases más rápidamente.
"No se puede subestimar el impacto de lo que hemos revelado aquí", añadió el profesor Ciulli. "Esto causará un efecto dominó en toda la industria farmacéutica y tiene el potencial de transformar la forma en que vemos el desarrollo de fármacos. También debo rendir homenaje a nuestros colaboradores, cuyas aportaciones han sido cruciales para lograr este avance sísmico".
Más información: Alessio Ciulli, Degradación de proteínas dirigida a través de genes bivalentes intramoleculares, Naturaleza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07089-6. www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6
Proporcionado por la Universidad de Dundee
