La corteza del árbol Galbulimima belgraveana, que se encuentra solo en las selvas tropicales remotas de Papúa Nueva Guinea y el norte de Australia, ha sido utilizada durante mucho tiempo por los pueblos indígenas tanto para la curación como para la ceremonia. Un té elaborado a partir de la corteza no solo induce un estado de ensueño, sino que se dice que alivia el dolor y la fiebre. Para probar estos efectos, los investigadores han aislado más de 40 sustancias químicas únicas de la corteza de los árboles, pero han tenido dificultades para reproducir los compuestos en el laboratorio o estudiar su biología.

Ahora, los científicos de Scripps Research han desarrollado un método para sintetizar uno de estos químicos conocido como GB18. Su enfoque, descrito en línea en la revista Nature el 12 de mayo de 2022, incluye un nuevo tipo de reacción que podría ser útil para sintetizar otras sustancias químicas. También les permitió producir suficiente GB18 para estudiar sus efectos en las células del cerebro humano y descubrir que la sustancia química se une a los receptores opioides, las mismas moléculas a las que se dirigen muchos analgésicos. Mientras que los analgésicos opioides activan estos receptores, GB18 los desactiva, una función que, según la hipótesis de algunos investigadores, podría ser útil para tratar la depresión y la ansiedad.

"Esto demuestra que la medicina occidental no ha acaparado el mercado de nuevas terapias; hay medicinas tradicionales que aún esperan ser estudiadas", dice el autor principal Ryan Shenvi, Ph.D., profesor de química en Scripps Research. "Nuestra esperanza es que podamos convertir GB18 en un medicamento útil".

En la década de 1950, Galbulimima belgraveana llamó la atención de los investigadores australianos, quienes comenzaron a aislar y estudiar sus sustancias químicas, llamadas alcaloides GB. Se encontró que algunos alcaloides de GB disminuyen el espasmo del músculo liso. Algunos aumentaron la frecuencia cardíaca, mientras que otros la redujeron. Un valor atípico estructural, GB18, afectó el comportamiento del ratón y pareció ser psicotrópico. Pero sin la capacidad de recrear los compuestos en el laboratorio, era difícil continuar con su potencial valor terapéutico.

Si bien algunos miembros del laboratorio de Shenvi descubrieron recientemente formas de sintetizar otros alcaloides GB, descritos en Science en marzo de 2022, el estudiante graduado de Scripps, Stone Woo, abordó GB18. Su estructura era particularmente complicada, con un anillo químico metido en un bolsillo de difícil acceso, como el asa de una taza unida al interior de una taza en lugar del exterior. Sin embargo, Woo descubrió una serie de pasos químicos que podían producir la estructura deseada, imitando exactamente la estructura de GB18 que se encuentra naturalmente en la corteza de Galbulimima belgraveana.

"Stone fue capaz de idear esta hermosa coreografía para juntar pequeños químicos para armar la compleja constelación que es GB18", explica Shenvi. "Desarrolló una forma de construir este motivo de anillo que no tiene precedentes".

El método que ideó Woo, de hecho, le permitió controlar en qué lado de GB18 se podía colocar el anillo, una innovación con implicaciones para crear variantes de GB18, así como para llevar a cabo otras síntesis químicas que involucran anillos similares.

"La forma en que pudimos ensamblar de manera eficiente estas conexiones moleculares podría resultar útil en otros contextos", dice Woo.

Una vez que los investigadores tuvieron un medio para sintetizar GB18, produjeron suficiente para usarlo en experimentos de detección realizados a través del Programa de Detección de Drogas Psicoactivas del Instituto Nacional de Salud Mental, dirigido por el profesor Bryan Roth de UNC Chapel Hill. Estas pantallas revelaron que GB18 se unía a dos receptores opioides diferentes en el cerebro. Estos receptores nunca antes se habían identificado como objetivos de los alcaloides GB y representan los primeros nuevos receptores vinculados a la actividad de Galbulimima belgraveana en más de 35 años.

Ahora, los investigadores están estudiando más a fondo el impacto biológico exacto de la unión de GB18 a los receptores opioides. Si bien los fármacos opioides involucrados en la epidemia de sobredosis en curso activarán estos receptores, GB18 parece desactivarlos. Shenvi dice que eso puede hacer que GB18 sea útil como medicamento antidepresivo o ansiolítico, pero se necesita más trabajo para adaptarlo al uso humano. + Explora más

Investigadores químicos encuentran una forma rápida de sintetizar nuevos compuestos neuroactivos que se encuentran en los árboles de la selva tropical