Adaptar la dieta o los medicamentos de una persona en función de sus genomas ha sido un objetivo de la comunidad médica durante décadas, pero la estrategia no ha tenido mucho éxito porque las personas metabolizan las sustancias químicas de manera diferente. Un medicamento puede funcionar de manera diferente para dos pacientes porque tienen un metabolismo diferente, lo que puede ser el resultado de diferencias genéticas, ambientales o microbianas.

Los investigadores del laboratorio del profesor Frank Schroeder de BTI y sus colegas han utilizado un gusano redondo simple, Caenorhabditis elegans, como un modelo experimental manejable que puede vincular las diferencias en los genomas con las diferencias en el metabolismo. El trabajo fue publicado en Nature el 6 de julio.

"Las personas tienen un metabolismo diferente, y eso es importante para saber cómo nos afectan las diferentes dietas, enfermedades y medicamentos", dijo Schroeder, coautor del artículo. "Debe descubrir cómo adaptar las recomendaciones biomédicas a diferentes personas en función de su metabolismo individual".

Comprender el metabolismo de una persona en función de su genoma es muy difícil porque nunca se puede replicar realmente un estudio en humanos para confirmar o refutar los resultados, dice Schroeder, quien también es profesor en el Departamento de Química y Biología Química de la Universidad de Cornell.

"Si recopila datos de una persona, nunca tendrá la oportunidad de tomar muestras de otro individuo con los mismos antecedentes genéticos, edad, microbioma y exposición ambiental", dijo Schroeder. "Esto hace que sea extremadamente difícil desentrañar los rasgos genéticos que son responsables de las diferentes variantes del metabolismo".

El gusano redondo C. elegans es perfecto para el trabajo porque su metabolismo es sorprendentemente similar al de los humanos y son hermafroditas que se autofecundan, lo que permite a los investigadores obtener miles de gusanos que tienen genomas idénticos.

"Se puede pensar en cada cepa de C. elegans como un individuo único", dijo Bennett Fox, científico postdoctoral en el laboratorio de Schroeder y primer autor del artículo. "Otra gran ventaja es la facilidad de edición del genoma en C. elegans, lo que nos permitió experimentar directamente con cepas editadas genéticamente y probar nuestras hipótesis en animales vivos".

Los investigadores observaron cuatro cepas "individuales" de gusanos:la cepa estándar de laboratorio, dos cepas silvestres de Hawái y una cepa silvestre de Taiwán. Los animales crecieron en condiciones estandarizadas en la misma etapa de desarrollo.

"Realizamos análisis no dirigidos utilizando espectrometría de masas de alta resolución y observamos más de 20 000 metabolitos únicos, la mayoría de los cuales aún se desconocen", dijo Fox. "Fue particularmente emocionante encontrar metabolitos específicos de cepas, compuestos que estaban fuertemente enriquecidos o agotados en una cepa en relación con las otras tres cepas".

Los investigadores centraron sus esfuerzos en un grupo de compuestos previamente no identificados que se dilucidaron como conjugados entre 3-hidroxipropionato (3HP) y varios aminoácidos (3HP-AA). El 3HP es tóxico en niveles altos y, por lo general, se metaboliza mediante una enzima llamada HPHD-1.

En una cepa salvaje de C. elegans, el equipo encontró una mutación en el gen que codifica HPHD-1 que resultó en una enzima con función reducida. En respuesta a la mutación de reducción de la función, esta cepa aumentó la producción de 3HP-AA, que según la hipótesis de los investigadores representa un mecanismo de desintoxicación.

"Hemos demostrado una forma en que las variantes genéticas pueden manifestarse en diferencias en el metabolismo", dijo Schroeder. "Y ahora podemos buscar variantes similares o análogas en humanos".

"Mostramos cómo descubrir la base genética de la variación interindividual del metabolismo, y esto podría ayudar al campo de la medicina personalizada a cumplir su promesa", agregó Schroeder.

El laboratorio Schroeder, que se especializa en bioquímica e identificación de metabolitos desconocidos, trabajó en conjunto con el laboratorio Walhout (biología de sistemas, metabolismo) en la Escuela de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts y el laboratorio Andersen (variación natural, genética cuantitativa) en la Universidad Northwestern. Fue la sinergia única y los intereses complementarios de los tres laboratorios juntos lo que resultó en este importante paso adelante para modelar el metabolismo en diferentes individuos. + Explora más

Los investigadores desarrollan C. elegans como modelo para investigar las variaciones del metabolismo entre individuos