Dentro de un tejido u órgano dado, las células pueden parecer muy similares o incluso idénticas. Pero a nivel molecular, estas células pueden tener pequeñas diferencias que dan lugar a amplias variaciones en sus funciones.

Alex K. Shalek, profesor asociado de química del MIT, disfruta el desafío de descubrir esas pequeñas distinciones. En su laboratorio, los investigadores desarrollan e implementan tecnologías como la secuenciación de ARN de una sola célula, que les permite analizar las diferencias en los patrones de expresión génica y descubrir cómo contribuye cada célula a la función de un tejido.

"La secuenciación de ARN de una sola célula es una forma increíblemente poderosa de examinar qué están haciendo las células en un momento dado. Al observar las asociaciones entre los diferentes ARNm que expresan las células, podemos identificar características realmente importantes de un tejido, como qué células están presentes y qué intentan hacer esas células", dice Shalek, quien también es miembro central del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica del MIT y miembro externo del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer, así como miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard y miembro del Instituto Broad de Harvard y MIT.

Si bien su trabajo se enfoca en identificar diferencias a pequeña escala, espera que tenga implicaciones a gran escala, ya que busca comprender mejor enfermedades de importancia mundial como el VIH, la tuberculosis y el cáncer.

"Mucho de lo que hacemos ahora es trabajo de colaboración global que realmente se enfoca en comprender la base celular y molecular de las enfermedades humanas, asociándonos con personas en más de 30 países en seis continentes", dice. "Me encanta el trabajo fundamental y la precisión posible en los sistemas modelo, pero siempre me ha motivado mucho conectar nuestra ciencia con la salud humana y comprender lo que sucede en diferentes enfermedades para que podamos desarrollar mejores prevenciones y curas".

Explorando el mundo físico

Como estudiante en la Universidad de Columbia, Shalek saltó entre diferentes especializaciones antes de decidirse por la física química. Se inició en la física porque quería comprender las leyes fundamentales de cómo funciona el mundo físico. Sin embargo, a medida que avanzaba, se dio cuenta de que la mayoría de las oportunidades de investigación disponibles involucraban la detección de partículas de alta energía, lo que no le atraía.

Luego tomó algunos cursos de matemáticas, pero no sintió una conexión real con el material, por lo que cambió a química, donde encontró un curso que resonó con él:mecánica estadística, que implica el uso de métodos estadísticos para describir el comportamiento de un gran número de átomos o moléculas.

"Me encantó porque me ayudó a comprender cómo todas estas reglas que aprendí en física sobre partículas microscópicas en realidad se tradujeron en cosas macroscópicas en el mundo que me rodea", dice Shalek.

Desgarrado por lo que quería hacer después de graduarse de la universidad, decidió ir a la escuela de posgrado. En la Universidad de Harvard, donde obtuvo un Ph.D. en física química, terminó trabajando con Hongkun Park, profesor de química y de física. Park, que acababa de recibir la titularidad por su trabajo midiendo las propiedades ópticas y electrónicas de moléculas individuales y nanomateriales, estaba en medio de la construcción de un nuevo programa para estudiar el cerebro. Específicamente, quería encontrar formas de realizar mediciones eléctricas de alta precisión de muchas neuronas a la vez.

Como el primero en unirse al nuevo esfuerzo, Shalek se encontró a sí mismo responsable de descubrir cómo crear modelos computacionales, fabricar dispositivos, escribir software para controlar la electrónica, analizar los datos y muchas otras cosas que no sabía cómo hacer. además de aprender neurobiología.

"Fue un desafío, por decir lo mínimo. Obtuve un curso intensivo sobre cómo hacer un montón de cosas diferentes", recuerda. "Fue una experiencia muy humilde, pero aprendí mucho. Al abrirme camino en varios laboratorios de la ciudad en Harvard y el MIT, pude aprender las cosas más rápido. Me sentí muy cómodo tomando nuevos temas y abordando problemas difíciles por apoyándose en los demás y aprendiendo de ellos."

Sus esfuerzos condujeron al desarrollo de varias tecnologías nuevas, incluidos conjuntos de nanocables que podrían usarse para registrar la actividad de las neuronas, así como para inyectar moléculas en células individuales sin dañarlas y para eliminar parte del contenido de las células. Esto resultó especialmente útil para estudiar las células inmunitarias, que suelen resistir otros métodos de administración, como los virus.

Un enfoque individual

El trabajo de Shalek en la escuela de posgrado estimuló su interés en la biología de sistemas, que implica medir de manera integral muchos aspectos de un sistema biológico usando genómica y otras técnicas, luego construir modelos que den cuenta de las medidas observadas y finalmente probar los modelos en células vivas usando técnicas de perturbación. Sin embargo, para su frustración, a menudo descubrió que cuando intentaba probar la predicción de un modelo, no todas las celdas del sistema mostraban el resultado esperado.

"Había mucha variabilidad", dice. "Veía diferencias en el nivel de ARNm, o en la expresión o actividad de las proteínas, o a veces todas mis células no se diferenciaban en lo mismo".

Comenzó a preguntarse si valdría la pena tratar de estudiar cada célula individual dentro de un sistema, en lugar del enfoque tradicional de hacer una secuenciación conjunta de su ARNm. Durante su posdoctorado, trabajó con Park y Aviv Regev, profesor de biología del MIT y miembro del Instituto Broad, para desarrollar tecnologías para secuenciar todo el ARNm que se encuentra en grandes conjuntos de células individuales. Esta información se puede usar para clasificar las células en distintos tipos y revelar el estado en el que se encuentran en un momento dado.

En su laboratorio en el MIT, Shalek ahora usa las mejoras que ayudó a hacer en este enfoque para analizar muchos tipos de células y tejidos, y para estudiar cómo sus identidades son moldeadas por sus entornos. Su trabajo reciente ha incluido estudios sobre cómo el estado de las células cancerosas afecta la respuesta a la quimioterapia, los objetivos celulares del virus SARS-CoV-2, el análisis de los tipos de células involucradas en la lactancia y la identificación de las células T preparadas para producir inflamación durante las respuestas alérgicas.

Un tema general de este trabajo es cómo las células mantienen la homeostasis, o el estado estable de las condiciones físicas y químicas dentro de los organismos vivos.

"Sabemos lo importante que es la homeostasis porque sabemos que los desequilibrios pueden conducir a enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias, o al crecimiento de cánceres", dice Shalek. "Queremos definir realmente a nivel celular qué es el equilibrio, cómo se mantiene el equilibrio y cómo varios factores ambientales, como la exposición a diferentes infecciones o las dietas, alteran ese equilibrio".

Shalek dice que aprecia las muchas oportunidades que tiene de trabajar con otros investigadores en el MIT y el área de Boston, además de sus muchos colaboradores internacionales. A medida que su laboratorio trabaja en problemas de enfermedades humanas, se asegura de ayudar a nutrir a la próxima generación de científicos, de la misma manera que pudo recibir capacitación y tutoría como estudiante de posgrado y posdoctorado.

"Si reúnes el cerebro colectivo de esta comunidad, además de asociarte con personas de todo el mundo, puedes hacer cosas increíbles", dice Shalek. "Mi experiencia me enseñó la importancia de apoyar y capacitar a los científicos y de tratar de mejorar la comunidad, que es mucho en lo que me he centrado. Reconozco que gran parte de mi éxito ha dependido de que las personas abran sus laboratorios y me brinden tiempo y apoyándome, así que he tratado de pagar eso". + Explora más

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Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre investigación, innovación y enseñanza del MIT.