Químicos de Scripps Research y la Universidad de California, Los Ángeles, han desarrollado métodos para la modificación precisa y flexible de una amplia clase de compuestos químicos llamados aza-arenos bicíclicos, que se usan comúnmente para construir moléculas de fármacos.

El logro histórico, informado el 9 de agosto de 2022, en Nature , refleja un nuevo y poderoso enfoque que generalmente ofrece un diseño molecular mucho más fácil y flexible, lo que permite a los químicos sintetizar innumerables productos químicos, incluidos posibles fármacos de gran éxito, que antes estaban fuera de su alcance.

"Estos nuevos métodos brindan a los químicos un conjunto de herramientas de 'edición molecular' unificado, práctico y de última etapa para modificar los azaarenos bicíclicos en los sitios deseados en cualquier orden deseado, lo que amplía en gran medida la diversidad de medicamentos y otras moléculas útiles que podrían construirse a partir de estos compuestos de partida populares", dice el codirector del estudio Jin-Quan Yu, Ph.D., titular de la Cátedra de Química de Bristol Myers Squibb y profesor de Química Frank y Bertha Hupp en Scripps Research.

Yu y su laboratorio colaboraron en la investigación con el laboratorio de Kendall Houk, Ph.D., Profesor de Investigación Distinguido en el Departamento de Química y Bioquímica de la UCLA. Los primeros autores del estudio fueron los investigadores posdoctorales Zhoulong Fan, Ph.D., y Xiangyang Chen, Ph.D., de los laboratorios Yu y Houk respectivamente.

Construir moléculas orgánicas con técnicas de química de laboratorio, una práctica conocida como síntesis orgánica, siempre ha sido más desafiante que construir cosas a escala macro. En la escala molecular, la forma en que los conjuntos de átomos se mueven y se unen entre sí se rige por una combinación de fuerzas muy compleja. Aunque los químicos han desarrollado cientos de reacciones que pueden transformar los compuestos iniciales en otros compuestos, carecían de herramientas para modificar los centros de carbono generalizados que contienen solo enlaces carbono-hidrógeno.

El objetivo ambicioso, o "Santo Grial", de muchos químicos sintéticos ha sido desarrollar métodos de edición molecular flexibles y universales que modifiquen tantos átomos de carbono como sea posible en cualquier sitio al romper los enlaces carbono-hidrógeno en las moléculas iniciales. Específicamente, los químicos sintéticos han querido, de una manera simplificada y fácil, modificar el átomo de su elección, típicamente carbono, en la columna vertebral de una molécula orgánica dada, y modificar más de uno de estos átomos de carbono en la molécula, y en cualquier orden.

Esta capacidad haría que la construcción de nuevas moléculas fuera tan sencilla como crear una oración cambiando las palabras individuales a voluntad. Pero la dificultad de idear reacciones que puedan dirigir una modificación a un átomo específico, y no a otros que pueden ser prácticamente idénticos en términos químicos tradicionales, ha hecho que el concepto de edición molecular parezca un sueño imposible.

El nuevo método ha convertido este sueño en realidad, al menos con respecto a una de las clases más comunes de moléculas de partida utilizadas por los químicos farmacéuticos. Los azaarenos bicíclicos son moléculas orgánicas relativamente simples que incluyen dos esqueletos en forma de anillo, en su mayoría hechos de átomos de carbono pero con al menos un átomo de nitrógeno. Una miríada de medicamentos existentes y compuestos naturales médicamente relevantes se construyen a partir de andamios bicíclicos de aza-areno.

Los nuevos métodos permiten a los químicos modificar selectivamente múltiples átomos de carbono, cuando están unidos a átomos de hidrógeno simples, en varios sitios de aza-arenos bicíclicos. La modificación flexible de estos sitios permite estructuras novedosas potencialmente farmacéuticamente relevantes que antes eran difíciles de sintetizar.

Los nuevos métodos son variantes de un enfoque llamado funcionalización CH (carbono-hidrógeno):eliminar un átomo de hidrógeno estándar de un átomo de carbono y reemplazarlo con un conjunto de átomos más complejo. La funcionalización de CH es conceptualmente la forma más directa de agregar complejidad a una molécula inicial, y el laboratorio Yu es conocido por sus muchas innovaciones en este campo.

Los nuevos métodos emplean moléculas auxiliares especialmente diseñadas llamadas plantillas de dirección que se anclan de manera reversible a la molécula inicial y, como grúas de construcción, dirigen de manera eficiente la funcionalización de CH en los sitios deseados. Las plantillas se consideran "catalíticas" porque dirigen las reacciones pero no son consumidas por ellas y, por lo tanto, continúan trabajando sin necesidad de reposición constante.

"Un aspecto clave de nuestro nuevo enfoque es que las plantillas dirigen la funcionalización del CH sin basarse en los criterios electrónicos tradicionales, sino en la distancia y la geometría del camino hacia el objetivo", dice Yu.

El nuevo conjunto de técnicas debería ser fácil de usar para los químicos y debería ser adoptado rápidamente por la industria farmacéutica y otras industrias basadas en la química, agrega.

"También esperamos ampliar pronto este enfoque a otras clases de compuestos de partida", dice Yu. + Explora más

Una importante adición al conjunto de herramientas de los químicos para construir nuevas moléculas