Si bien son ilegales para uso recreativo, las drogas psicodélicas se muestran muy prometedoras como tratamientos para la depresión y la ansiedad severas, así como para la adicción al alcohol y otras afecciones. Algunos defensores y científicos creen que el viaje psicodélico real (alucinaciones y experiencias emocionales profundas) es lo que conduce a efectos terapéuticos duraderos. Otros científicos especulan que si el "viaje" pudiera eliminarse de tales medicamentos, entonces solo podrían permanecer los efectos terapéuticos. Investigadores de UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke y Stanford han dado un gran paso para responder a esa pregunta.

Publicado en Naturaleza , esta investigación en modelos animales muestra que es posible crear un compuesto que alcance exactamente el mismo objetivo que las drogas psicodélicas:los receptores de serotonina 5-HT2A en la superficie de neuronas específicas, pero que no cause los mismos efectos psicodélicos cuando se administra a ratones. El nuevo compuesto desencadena la misma acción antidepresiva que los investigadores han observado durante mucho tiempo en ratones tratados con medicamentos ISRS durante las últimas dos décadas, con solo dos diferencias:la acción antidepresiva del nuevo compuesto fue inmediata y duradera después de solo un dosis.

"Nos sorprendió mucho que el compuesto tuviera una actividad antidepresiva similar a la ketamina y la psilocibina, ambas drogas psicodélicas antidepresivas de acción rápida", dijo el coautor principal Bryan L. Roth, MD, Ph.D., profesor distinguido de Michael Hooker de Farmacología de la Facultad de Medicina de la UNC y directora del Programa de Detección de Drogas Psicoactivas del NIMH. "Básicamente estábamos realizando un experimento de química para ver si podíamos crear un compuesto para activar 5-HT2A. Una vez que lo logramos, decidimos realizar experimentos en ratones".

El compuesto está patentado por Yale, UNC-Chapel Hill y UCSF y tiene licencia para Onsero, una compañía creada para perfeccionar los compuestos experimentales antes de que puedan probarse más en ensayos clínicos.

"No sabemos si veremos los mismos efectos en las personas", dijo Roth. "Pero esperamos averiguarlo. Crear una terapia de acción prolongada de una sola dosis para ayudar a las personas con depresión resistente al tratamiento y otras afecciones cambiaría las reglas del juego".

El caso de los psicodélicos

Cuando alguien come un hongo mágico, el ingrediente activo psilocina, que se deriva de la psilocibina, se une fuertemente a los receptores de serotonina 5-HT2A en la superficie de las neuronas. El receptor se activa durante mucho tiempo, desencadenando una cascada de señales químicas dentro de las células. Estas células luego se comunican con otras células en todo el cerebro, enviando a la persona a un largo y extraño viaje alucinógeno durante horas. Para aquellos que son resistentes al tratamiento, las drogas psicodélicas pueden aliviar inmediatamente la depresión y el efecto dura muchos meses.

La ketamina, utilizada médicamente como anestésico, también se ha convertido en una herramienta contra la depresión severa. En 2019, la FDA aprobó una versión recetada de ketamina llamada esketamina (Spravato), administrada a través de un aerosol nasal. El uso de este medicamento requiere la supervisión de un profesional médico y es costoso. La ayahuasca, un brebaje que incluye dos plantas psicoactivas, también muestra efectos antidepresivos en estudios clínicos no controlados. Es ilegal en los Estados Unidos, al igual que uno de sus ingredientes activos:N, N-dimetiltriptamina, también conocida como DMT.

Roth dijo que sería difícil ampliar estos medicamentos para ayudar a los millones de personas que los necesitan, ya que estos medicamentos y otros pueden cambiar drásticamente la química del cerebro, por decir lo menos, y, como el LSD, conllevan riesgos. La experiencia de un individuo puede ser angustiosa, a pesar de salir del otro lado sintiéndose "curado" de la depresión, la ansiedad severa o la adicción.

Una clase de medicamentos antidepresivos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) modulan la señalización de la serotonina indirectamente y no de la misma manera que lo hacen las drogas psicodélicas. Los ISRS también aumentan los niveles de serotonina en las células de todo el cuerpo, lo que probablemente sea una de las razones por las que estos medicamentos pueden causar una amplia gama de efectos secundarios desagradables. Aunque los ISRS provocan un aumento inmediato de la serotonina en el cerebro, las personas que toman estos medicamentos no suelen informar que sienten el antidepresivo hasta semanas después.

"Entonces, hay más en juego que simplemente elevar los niveles de serotonina para tratar la depresión", dijo Roth, quien pasó dos décadas atendiendo a pacientes psiquiátricos. "Los ISRS causan cambios en el cerebro que conducen a una acción antidepresiva. No sabemos qué está pasando exactamente. Pero conozco a muchas personas cuyas vidas han sido transformadas por los ISRS y la psicoterapia".

Entonces, la idea es simple:¿qué pasaría si los científicos pudieran crear un compuesto que golpee selectivamente el receptor 5-HT2A pero lo active de una manera que altere la química cerebral para tratar la depresión, dejando la vía trippy en paz y evitando los efectos secundarios asociados con los ISRS? .

El proyecto completo tomó siete años, comenzando cuando el laboratorio de Roth resolvió la compleja estructura química de los receptores de serotonina, incluyendo cómo se ven cuando un compuesto psicodélico está fuertemente ligado a ellos. Esto, por sí solo, llevó años.

En 2020, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de la Defensa (DARPA) del Departamento de Defensa financió a Roth y sus colegas con $26,9 millones para crear nuevos medicamentos que traten de manera eficaz y rápida la depresión, la ansiedad y el abuso de sustancias sin efectos secundarios importantes. Roth aseguró este proyecto de alto riesgo y alta recompensa a través de la pericia, la experiencia y las colaboraciones de su laboratorio de la UNC con expertos en el campo, incluidos los coautores principales de Nature artículo Brian Shoichet, Ph.D., en UC-San Francisco y otros en Duke, Icahn School of Medicine en Mount Sinai y Stanford.

Años de ciencia colaborativa

Un experto en química combinatoria, Jonathan Ellman, Ph.D., profesor de Química Eugene Higgins y profesor de farmacología en Yale, la coautora Danielle Confair, Ph.D., ahora científica principal en AstraZeneca, dirigió el trabajo para desarrollar una secuencia de reacciones que, con diferentes materiales de partida, teóricamente podría conducir a la creación de miles de millones de nuevos compuestos con estructuras químicas ligeramente diferentes. Para este estudio, Ellman y Confair se centraron en las reacciones químicas para la síntesis de tetrahidropiridinas, o THP, que ocurren en la naturaleza y son los componentes básicos de muchos compuestos, incluidos los medicamentos.

Luego, Shoichet y la coautora de la UCSF, Anat Levit, Ph.D. y el coautor principal John Irwin, Ph.D., utilizaron simulaciones computacionales para concentrarse en compuestos virtuales específicos basados ​​en THP que probablemente solo se unan a 5-HT2A de maneras específicas en ciertas neuronas, de manera similar a cómo la psilocibina se une a estos receptores , pero lo suficientemente diferente como para evitar potencialmente el dramático efecto psicodélico.

"Para nosotros, el proyecto comenzó como una oportunidad para expandir las nuevas bibliotecas virtuales con 75 millones de moléculas manipuladas del laboratorio de Ellman", dijo Shoichet. "Fue solo cuando comenzamos a ver la señalización inusual de los nuevos compuestos y su sorprendente permeabilidad en el cerebro que nosotros, como equipo, comenzamos a pensar que estos compuestos podrían tener efectos interesantes in vivo".

Luego, el laboratorio de la UNC de Roth, dirigido por el coautor Kuglae Kim, Ph.D., seleccionó y probó varios compuestos reales para ver cómo se unen a los receptores de serotonina en cultivos celulares. Esta parte también tomó años. Los receptores son grupos complejos y delicados de proteínas perfectamente situadas. Poder observar el efecto de un compuesto sobre ellos es un proceso laborioso que involucra varias técnicas experimentales, incluida la cristalografía de rayos X.

Con cada experimento, los colegas de Roth y UNC aprendieron más matices sobre la relación del compuesto con el 5-HT2A. Luego, el equipo de Shoichet usó ese conocimiento para modificar su diseño químico computacional para crear otro compuesto virtual que el laboratorio de Roth creó en el mundo real.

Este proceso iterativo produjo algunos compuestos lo suficientemente prometedores para que el laboratorio de Roth los probara en un modelo de ratón, esencialmente para ver si los compuestos se unían a 5-HT2A en un animal como lo hacían en una placa de laboratorio.

"Lo que vimos fue completamente inesperado", dijo Roth. "El compuesto no solo se unió al receptor de serotonina 5-HT2A como pensábamos que lo haría, sino que también tuvo la misma acción antidepresiva que la ketamina, pero no la misma acción alucinógena".

Si bien los investigadores no pueden saber con certeza si los ratones no estaban deprimidos o alucinando, pueden estudiar la acción de las drogas:el efecto biológico en los ratones y luego observar los comportamientos. Durante décadas, los investigadores han utilizado pruebas estándar (prueba de nado forzado, pruebas de suspensión de la cola, alimentación suprimida novedosa) al probar la acción de los compuestos. Del mismo modo, los investigadores han utilizado modelos de ratón estándar de acción de drogas psicoactivas, modelos que han sido validados durante décadas. Los ratones se comportan de maneras específicas, cuando se les administra una droga alucinógena, algo así como los humanos se comportan de ciertas maneras cuando viajan.

Cuando el laboratorio de Duke de William Wetsel, Ph.D., les dio a los ratones el nuevo compuesto, el equipo de investigación observó la misma acción del fármaco antidepresivo sin la misma acción del fármaco psicoactivo.

"Fue más que notable para nosotros que este compuesto fuera efectivo en todos los modelos de ratones después de una sola dosis, y el efecto fue duradero, similar a la psilocibina", dijo Roth. "Tuvimos suerte. Y sabemos que no hemos terminado".

Aún no se ha determinado si este medicamento u otros similares realmente pueden proporcionar un efecto antidepresivo de larga duración en una sola dosis para las personas con depresión resistente al tratamiento, ansiedad severa y otras afecciones. Pero esta investigación muestra que podría ser posible. + Explora más

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