Una molécula bloqueadora de enzimas puede extender la vida útil de los gusanos redondos Caenorhabditis elegans hasta en un 45 por ciento, en gran parte modulando una vía biológica cannabinoide, según un estudio de científicos de Scripps Research.

Los científicos, cuyo trabajo se publica el 25 de marzo en Biología química de la naturaleza , también mostró que la vía de los cannabinoides que prolonga la vida útil en C. elegans está relacionada de formas inesperadas con las vías de los cannabinoides que se encuentran en los seres humanos y otros mamíferos.

"Este estudio revela una nueva vía de extensión de la vida, pero más ampliamente, Introduce un método poderoso para aplicar sondas químicas a animales de laboratorio como gusanos para descubrir biología que puede ser relevante para los humanos. "dice el autor principal del estudio, Benjamin Cravatt, Doctor., Profesora y Cátedra Gilula de Biología Química en Scripps Research.

Cravatt es conocido por su desarrollo de métodos avanzados de "proteómica química" para estudiar las enzimas y las vías biológicas que regulan. En el nuevo estudio, su equipo implementó estos métodos para investigar el envejecimiento en los gusanos redondos C. elegans. Los diminutos gusanos normalmente viven solo unas pocas semanas, en comparación con los dos o tres años de los ratones de laboratorio, lo que los hace, en principio, más práctico para estudios de vida útil.

Los estudios de vida útil que utilizan gusanos C. elegans generalmente implican la eliminación o silenciamiento de un gen en particular en la etapa embrionaria de la vida para ver si eso extiende la vida útil promedio de los animales afectados. El enfoque del equipo de Cravatt, por el contrario, era utilizar compuestos de moléculas pequeñas para interrumpir las vías relacionadas con las enzimas en los gusanos adultos, con la esperanza de que esto descubra vías que regulen la vida útil.

"La belleza de este enfoque es que cualquier compuesto que prolongue la vida útil que identifiquemos puede ser una herramienta útil para estudiar si los mismos mecanismos y objetivos también modulan el envejecimiento en los mamíferos". "dice el coautor del estudio Michael Petrascheck, Doctor., profesor asociado en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research.

El equipo utilizó una biblioteca de unos 100 compuestos de este tipo, todos conocidos por inhibir las enzimas llamadas serina hidrolasas en los mamíferos. "Los procesos metabólicos son muy importantes para determinar la tasa de envejecimiento y la esperanza de vida, y las serina hidrolasas son las principales enzimas metabólicas, así que pensamos que era muy probable que encontráramos una enzima importante relacionada con el envejecimiento de esta manera, "dice la primera autora del estudio, Alice Chen, estudiante de posgrado en el laboratorio de Cravatt.

Después de encontrar formas de pasar los compuestos a través de la dura piel exterior de los gusanos, Chen los probó en gusanos que tenían 1 día de edad adulta, y descubrió que algunos de los compuestos prolongaban la vida media de los gusanos en al menos un 15 por ciento. Uno, un compuesto de carbamato llamado JZL184, extendió la vida útil del gusano en un 45 por ciento a la dosis óptima. Más de la mitad de los gusanos tratados con JZL184 seguían vivos y aparentemente sanos a los 30 días. una época en la que prácticamente todos los gusanos no tratados murieron de vejez.

JZL184 fue desarrollado originalmente por el laboratorio Cravatt como un inhibidor de la enzima monoacilglicerol lipasa de mamíferos (MAGL), cuyo trabajo normal incluye la descomposición de una molécula llamada 2-AG. Este último es un neurotransmisor importante y se conoce como cannabinoide endógeno ("endocannabinoide") porque activa uno de los receptores afectados por el principal componente psicoactivo del cannabis.

Sin embargo, curiosamente una enzima MAGL correspondiente no existe en C. elegans gusanos, por lo que el objetivo de JZL184 en estos animales era un misterio. Chen pronto descubrió, aunque, que una de las principales enzimas diana de JZL184 en gusanos era la amida hidrolasa 4 de ácido graso (FAAH-4). Aunque FAAH-4 y MAGL no están relacionados en términos de sus secuencias de aminoácidos o pliegues 3-D, nuevos experimentos revelados, asombrosamente, que FAAH-4 en gusanos hace lo que MAGL hace en humanos y otros mamíferos:descompone 2-AG.

2-AG se ha relacionado con el envejecimiento en mamíferos; un estudio reciente encontró evidencia de que sus niveles caen en el cerebro de ratones envejecidos, probablemente debido a una mayor actividad MAGL. Los resultados sugieren, luego, que el estudio de la vía FAAH-4/2-AG en gusanos podría algún día producir estrategias para prolongar la vida útil de los seres humanos.

"Parece al menos plausible en este punto que tanto los gusanos como los mamíferos tienen una vía de señalización relacionada con los cannabinoides que afecta la longevidad y posiblemente los trastornos relacionados con el envejecimiento". "Dice Cravatt.

El estudio demuestra de manera más general cómo las bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas y las técnicas proteómicas asociadas pueden usarse para revelar vías biológicas que los animales de laboratorio evolutivamente distantes, como los gusanos, tienen en común con los humanos.

"En principio, con este enfoque, uno puede encontrar rápidamente un compuesto que tenga un efecto biológico deseado y también encontrar el objetivo a través del cual actúa, todo en un organismo modelo vivo y relativamente complejo, "Dice Cravatt.