Todos los años, más de 200 millones de personas están infectadas con malaria, y casi 500, 000 mueren a causa de la enfermedad. Los medicamentos existentes pueden tratar la infección, pero el parásito que causa la enfermedad ha desarrollado resistencia a muchos de ellos.

Para ayudar a superar esa resistencia, Los científicos ahora están buscando medicamentos que alcancen nuevos objetivos moleculares dentro del parásito Plasmodium falciparum que causa la malaria. Un equipo internacional que incluye a investigadores del MIT ha identificado un nuevo objetivo potencial:la acetil-CoA sintetasa, una enzima necesaria para la supervivencia del parásito. Descubrieron que dos compuestos prometedores que se identificaron en una prueba de detección de drogas a gran escala en 2018 parecen bloquear esta enzima.

Los hallazgos sugieren que estos compuestos, o moléculas similares que golpean el mismo objetivo, eventualmente podrían desarrollarse como medicamentos efectivos contra la malaria, dicen los investigadores.

"Estos compuestos proporcionan un posible punto de partida para la optimización, y el entendimiento de que el objetivo es susceptible de drogarse, potencialmente por otras moléculas con propiedades farmacológicas deseables, "dice Jacquin Niles, profesor de ingeniería biológica en el MIT, director del MIT Center for Environmental Health Sciences, y autor principal del estudio junto con Dyann Wirth, el profesor Richard Pearson Strong de Enfermedades Infecciosas en Harvard T.H. Chan School of Public Health y miembro del instituto del Broad Institute del MIT y Harvard.

Beatriz Baragana, químico medicinal de la Universidad de Dundee, y Amanda Lukens, un científico investigador senior en el Instituto Broad del MIT y Harvard, están comunicando a los autores del estudio, que aparece en Biología química celular . Los autores principales son Charisse Flerida Pasaje, un postdoctorado senior en el MIT; Robert Summers, un postdoctorado en Harvard T.H. Escuela Chan de Salud Pública; y Joao Pisco de la Universidad de Dundee.

Mecanismo de acción

El nuevo estudio surgió del Acelerador de medicamentos contra la malaria (MalDA), un consorcio internacional de expertos en enfermedades infecciosas de universidades y compañías farmacéuticas que buscan nuevos medicamentos para la malaria, financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates.

"El mandato del grupo es proponer nuevos objetivos antipalúdicos que sean buenos candidatos para el desarrollo de fármacos, "Dice Niles." Hemos tenido algunos medicamentos antipalúdicos realmente eficaces, pero eventualmente la resistencia se convierte en un problema, por lo que un gran desafío es encontrar el próximo fármaco eficaz sin encontrarse inmediatamente con problemas de resistencia cruzada ".

Las pruebas anteriores del grupo han descubierto muchos fármacos candidatos. En el nuevo estudio, el equipo se propuso tratar de descubrir los objetivos de dos compuestos que surgieron de su pantalla de 2018. "Comprender el mecanismo de estos fármacos candidatos puede ayudar a los investigadores durante la optimización y descubrir posibles inconvenientes al principio del proceso, "Dice Niles.

Los investigadores utilizaron varias técnicas experimentales para descubrir el objetivo de los dos compuestos. En un conjunto de experimentos, generaron versiones resistentes de Plasmodium falciparum al exponerlos repetidamente a las drogas. Luego secuenciaron los genomas de estos parásitos, que reveló que las mutaciones en una enzima llamada acetil-CoA sintetasa les ayudó a volverse resistentes.

Otros estudios, incluido el perfil metabólico, edición del genoma, y sensibilización diferencial mediante la eliminación condicional de la expresión de la proteína diana, confirmó que esta enzima es inhibida por los dos compuestos. La acetil-CoA sintetasa es una enzima que cataliza la producción de acetil-CoA, una molécula que participa en muchas funciones celulares, incluida la regulación de la expresión génica. Los estudios de los investigadores sugirieron que uno de los candidatos a fármaco se une al sitio de unión de la enzima para el acetato, mientras que el otro bloquea el sitio de unión para CoA.

Los investigadores también encontraron que en las células de Plasmodium falciparum, la acetil-CoA sintetasa se localiza principalmente en el núcleo. Esta y otras pruebas los llevaron a concluir que la enzima está involucrada en la acetilación de histonas. Este proceso permite que las células regulen qué genes expresan transfiriendo grupos acetilo de acetil-CoA a proteínas histonas. los carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN.

Los laboratorios de Niles y Wirth ahora están investigando cómo los compuestos que interfieren con la acetilación de histonas podrían alterar la regulación genética en el parásito. y cómo tal alteración podría conducir a la muerte del parásito.

Descubrimiento de medicamento

Ninguno de los medicamentos contra la malaria aprobados actualmente se dirige a la acetil-CoA sintetasa, y parece que los compuestos identificados se unen preferentemente a la versión de la enzima que se encuentra en el parásito de la malaria, lo que lo convierte en un buen candidato a fármaco potencial, dicen los investigadores.

"Es necesario realizar más estudios para evaluar su potencia frente a líneas celulares humanas, pero estos son compuestos prometedores, y la acetil-CoA sintetasa es un objetivo atractivo para avanzar en la línea de descubrimiento de fármacos antipalúdicos, "Pasaje dice.

Los compuestos también pueden matar Plasmodium falciparum en múltiples etapas de su ciclo de vida, incluidas las etapas en las que infecta las células hepáticas y los glóbulos rojos humanos. La mayoría de los medicamentos existentes se dirigen solo a la forma del parásito que infecta a los glóbulos rojos.

Los miembros del consorcio MalDA de la Universidad de Dundee están trabajando en el cribado de bibliotecas de compuestos para identificar candidatos adicionales que tengan mecanismos de acción similares a los dos compuestos recientemente descubiertos y que puedan tener propiedades farmacéuticas más deseables.

"Idealmente, habrá una oportunidad para examinar varios andamios potenciales en paralelo temprano, para luego elegir los candidatos más prometedores para la optimización para su uso en humanos, "Dice Niles.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.