Cuando algo anda mal con su sistema inmunológico, su digestión o sus sistemas endocrinos, receptores nucleares, como se les llama, bien puede estar involucrado. Si es necesario, el funcionamiento de estas proteínas reguladoras se puede alterar con medicamentos, pero esto conlleva un riesgo muy real de efectos secundarios desagradables. La candidata a doctorado Femke Meijer buscó, y encontró, moléculas que bien podrían usarse como medicamentos para enfermedades autoinmunes, pero con menos efectos secundarios. Meijer defiende su tesis en el departamento de Ingeniería Biomédica el 23 de junio.

Nuestro cuerpo tiene exactamente 48 tipos de receptores nucleares. Estas son proteínas que flotan en nuestras células y pueden ser activadas por todo tipo de moléculas de señal como las hormonas. Cuando esto pasa, el receptor nuclear en cuestión emite una instrucción en el núcleo celular para producir otras proteínas particulares. Apagar o, a la inversa, activar estos receptores nucleares es el mecanismo por el cual uno de cada seis medicamentos logra el efecto deseado. El ejemplo más conocido es probablemente la píldora anticonceptiva. "Esto actúa sobre los receptores de estrógeno y progesterona, "dice la candidata a doctorado Femke Meijer.

Como parte de su investigación, Meijer estudió otro receptor nuclear, RORỿt, que regula la producción de citocinas y, como tal, juega un papel en la génesis de las reacciones inflamatorias. Ciertos medicamentos para enfermedades autoinmunes, como el reumatismo, soriasis, asma, y enfermedad de Crohn, Aproveche esta función y apunte a apagar este receptor nuclear. "Lo hacen bloqueando lo que se conoce como su sitio de unión con una molécula, de modo que este receptor nuclear en particular, RORỿt, está desactivado, "explica Meijer.

Efectos secundarios

Desafortunadamente, los sitios de unión de los 48 receptores nucleares son bastante similares. Como resultado, estos fármacos conllevan el riesgo de afectar inadvertidamente a otros receptores nucleares con funciones muy diferentes.

Como Meijer desea enfatizar, esto puede provocar efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, aumento de peso en el caso de la prednisona, que combate las reacciones inflamatorias, porque este fármaco también afecta nuestro metabolismo. Y piense en los receptores nucleares sobre los que actúa la píldora anticonceptiva; no querría que un medicamento para el reumatismo lo dejara infértil.

En 2015, en el Biologia quimica grupo dirigido por el profesor Luc Brunsveld, que es donde Meijer realizó su investigación doctoral, Se descubrió que RORỿt tiene una propiedad especial:además del sitio de unión habitual, la "puerta de entrada", este receptor nuclear también posee una "puerta trasera" a la que se pueden unir otras moléculas. Marcel Scheepstra, luego un candidato a doctorado en el grupo, encontró una molécula que siempre bloqueaba el efecto de RORỿt, independientemente de la presencia de hormonas naturales. Como una regla, en altas concentraciones, las hormonas reducen la eficacia de los fármacos que actúan de esta forma.

Este es un resultado muy prometedor, especialmente porque esta molécula demostró no tener impacto en casi todos los demás receptores nucleares. La molécula recién descubierta, que puede denominarse "clave", no encajaba en el sitio de unión habitual. mientras que encajaba en la puerta trasera, y esta puerta, por lo que todos saben, es exclusivo de RORỿt.

El trabajo de Femke Meijer se basa en este resultado. Primero, Tiene sentido tener otra llave de la puerta trasera en reserva como medicamento potencial. En segundo lugar, la llave de la puerta trasera que encontró Scheepstra tenía dos inconvenientes, como ella explica:"Esa molécula se descompuso rápidamente en el cuerpo. Además, demostró ser capaz de unirse a otro receptor nuclear, en su sitio de unión habitual ".

Luego, Meijer buscó en una base de datos informática de unos cientos de miles de moléculas en busca de una "llave" con la forma y las propiedades químicas adecuadas para la puerta trasera del RORỿt. "Entre los 100 candidatos principales que resultaron de esta búsqueda, seguíamos viendo surgir cierto tipo de molécula. En el laboratorio, producimos varias versiones diferentes de esta molécula e introdujimos RORỿt para ver si se unían a las moléculas ".

Varios pasos más tarde, que implican ajustes repetidos de las nuevas versiones, la encuadernación estaba a punto de funcionar, pero todavía no era muy fuerte. "En una nota positiva, sin embargo, estábamos viendo que las moléculas candidatas llegaban al lugar correcto en la proteína. En este punto, reemplazamos un átomo de nitrógeno con un átomo de oxígeno, "dice Meijer. Esta resultó ser la elección correcta." La molécula optimizada se une de manera mucho más segura a RORỿt y solo a RORỿt; se une menos bien al receptor nuclear 'incorrecto', "agrega Meijer.

Medicamento

Con esta segunda llave de la puerta trasera Meijer cree que ha encontrado una perspectiva interesante para un nuevo fármaco para las enfermedades autoinmunes. uno que se espera que produzca menos efectos secundarios. Y lo que es más, un fármaco que utiliza la 'puerta trasera' del receptor nuclear podría incluso resultar más eficaz, porque no tiene que competir con las hormonas del cuerpo, que, después de todo, siempre entre por la "puerta de entrada".

Pero Meijer advierte, un medicamento está todavía muy lejos. "Si bien hemos demostrado la eficacia de la molécula en las células, todavía tenemos que demostrar lo mismo con los organismos vivos, como animales o personas. Mis colegas ya están trabajando en esto ". En cuanto a ella, Meijer se despedirá de la universidad después de su doctorado. ceremonia de entrega y comenzará a trabajar en Symeres en Nijmegen, una empresa dedicada a la investigación farmacéutica. "En mi nuevo rol, Voy a poder hacer el mismo tipo de investigación que en TU / e, pero luego más cerca de la aplicación. "De verdad, por así decirlo. Estoy emocionado por la perspectiva".