En la ultima década, Los científicos descubrieron una peculiaridad de la química de las drogas:si agrega un bloque de construcción simple de un carbono a una droga, puede hacer que la droga sea más potente, menos tóxico, o más estable.

La adición de este grupo metilo de un carbono mejora las drogas con la frecuencia suficiente para obtener el término efecto "metilo mágico". A pesar de la simplicidad de este concepto, agregar un grupo metilo a una droga no es tarea fácil. Puede requerir productos químicos agresivos, utilizar condiciones difíciles, o implica la preparación de un medicamento modificado desde cero.

Pero en una nueva investigación, químicos de la Universidad de Wisconsin-Madison y la compañía farmacéutica Merck revelan un sencillo, nueva forma flexible de agregar ese grupo metilo a una gama de moléculas simples y complejas. Durante miles de experimentos en miniatura, los científicos descubrieron que cuando se activa con luz azul, la mezcla correcta de productos químicos puede realizar la adición a temperatura ambiente, ofreciendo una mejora importante al proceso.

Los desarrolladores de fármacos podrían utilizar la técnica para probar si un candidato a fármaco podría mejorarse con un nuevo grupo metilo, potencialmente salvando medicamentos que de otro modo serían prometedores del montón de basura. Los investigadores publicaron sus hallazgos en la revista Ciencias .

A menudo, los nuevos medicamentos fracasan porque una sola propiedad no es lo suficientemente buena para el mundo real. Quizás no dure lo suficiente en el cuerpo, por ejemplo.

"Por lo general, es en esa etapa en la que si puede sustituir un átomo de hidrógeno por un grupo metilo, podría resolver el último problema que lo lleva a la línea de meta, "dice el primer autor del estudio, Aristidis Vasilopoulos, quien completó el trabajo mientras era estudiante de doctorado en el laboratorio de Shannon Stahl en UW – Madison. "Esta nueva reacción es lo suficientemente general y simple, simplemente puede tomar uno de estos compuestos farmacológicos que están atascados justo antes de la línea de meta y probarlo y ver si va a mejorar esas propiedades que son importantes ".

Los enlaces entre los átomos de carbono e hidrógeno suelen ser muy estables, lo que los hace resistentes a la recombinación de nuevas formas. Entonces, agregar un grupo metilo basado en carbono a la columna vertebral basada en carbono de un fármaco requiere alguna forma de energizar los átomos involucrados.

Hay un par de formas probadas y verdaderas de agregar energía a una reacción química. Uno es comenzar con materiales de alta energía. Otro es agregar luz. Vasilopoulos probó ambos. Más de 1, 000 experimentos sutilmente diferentes en el laboratorio de Merck en Nueva Jersey, trabajó con compuestos reactivos conocidos como peróxidos, que sirvió como fuente de grupos metilo de alta energía, y diferentes productos químicos que absorben la luz azul y violeta. Ninguno de esos experimentos funcionó particularmente bien.

"Regresé a Madison para volver a intentar algunos de los experimentos que había hecho, "dice Vasilopoulos. Luego tropezó con una sustancia química sensible a la luz que aún no había probado." Y esa es la que me dio el resultado 'eureka' ".

Resulta que la molécula fortuita ayuda a transferir energía de la luz al peróxido, dividiéndolo en dos. El peróxido roto produce un grupo metilo de alta energía y una molécula de fármaco de alta energía, tanto como compuestos llamados radicales. Los radicales son como relámpagos químicos:buscan un objetivo y lo disparan con energía.

Cuando estos dos radicales se encuentran, a veces combinan y producen el codiciado producto metilado. Al ajustar las condiciones de reacción, los químicos pueden equilibrar esos dos compuestos para maximizar el rendimiento del producto final.

Pero, como relámpagos, los radicales son difíciles de controlar y no siempre se encuentran entre sí. Entonces, en otra serie de experimentos, Vasilopoulos descubrió que otra sustancia, un catalizador con un átomo de níquel, podría usarse como plantilla para unir las dos moléculas de radicales de una manera más predecible para producir el producto deseado.

En varios experimentos de prueba de concepto, el método agregó un grupo metilo a una diversa gama de moléculas con eficiencias que van del 28% al 61%.

"Los sustratos que usamos van desde bloques de construcción en etapa temprana que podrían ser una estructura simple que podría convertirse en un fármaco, todo el camino hasta los medicamentos comercializados ingeribles, "dice Vasilopoulos, quien ahora es un científico senior en la compañía farmacéutica AbbVie en Chicago.

Dirigir dónde aterrizará el grupo metilo en una columna vertebral química es otro desafío. Los químicos encontraron que agregar un ácido a la mezcla de reacción les daba cierto control sobre dónde terminaba el metilo. El ácido hace que algunas ubicaciones cercanas a los átomos de nitrógeno sean menos favorables, lo que hace que sea más probable que el grupo metilo se adhiera a la segunda mejor ubicación. Muchos compuestos farmacológicos tienen tales átomos de nitrógeno, haciendo que esta estrategia sea útil para modificar fármacos de forma controlada.

"Le di a este proyecto una posibilidad insignificante de éxito cuando Aris me lo propuso por primera vez, "dice Stahl." Ahora que lo logró, parece justo llamarlo 'metilación mágica' ".